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王红阳院士领衔!发现肝型磷酸果糖激酶新功能,开发针对性治疗肽显著增强HDACi的抗肿瘤效果

首页 » 《转》译 12小时前 转化医学网 赞(2)
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导读
研究还开发了针对性治疗肽,该肽显著增强HDACi的抗肿瘤效果,为解决实体瘤耐药问题提供了全新路径。

10月14日,海军军医大学王红阳院士/董立巍教授团队等在国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy,IF=52.7)发表了一项突破性研究:肝型磷酸果糖激酶(PFKL)——一种原本参与糖酵解代谢的酶,竟通过跨界调控表观遗传,成为提升组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)实体瘤疗效的关键因子。研究还开发了针对性治疗肽,该肽显著增强HDACi的抗肿瘤效果,为解决实体瘤耐药问题提供了全新路径。

研究背景:HDAC抑制剂实体瘤疗效亟待突破

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类通过移除组蛋白乙酰化修饰、抑制抑癌基因表达的表观遗传开关。HDAC抑制剂(HDACi)能逆转这一过程,已在淋巴瘤等血液系统肿瘤中展现疗效,但对肺癌、乳腺癌、胆管癌等实体瘤却效果有限——仅约30%患者响应,且易产生耐药。HDACi的实体瘤瓶颈,要么是药物进不去细胞核,要么是与靶点结合不够紧,要么是肿瘤细胞通过代谢重编程逃避抑制。团队的研究目的是想知道:有没有细胞内的帮手能帮HDACi精准发力?

研究发现:PFKL从代谢酶变身表观调控因子



PFKL缺陷导致胆管癌细胞对HDAC抑制剂产生耐受


PFKL在体内增强HDAC抑制剂的疗效

研究团队以胆管癌(CCA)为模型,首先通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现:敲除PFKL的肿瘤细胞,对HDACi(如罗米地辛)的敏感性下降近10倍。这一结果让团队意外——PFKL不是负责糖酵解的代谢酶吗?怎么会影响表观药物疗效?

为排除代谢功能的干扰,研究人员做了两步验证:一是用糖酵解抑制剂处理细胞,发现不影响HDACi敏感性;二是突变PFKL的酶活性中心,依然能恢复敲除细胞的药物响应。这说明PFKL的作用和代谢无关,是全新的非经典功能。

进一步研究揭开谜底:核定位的PFKL能直接结合I类HDAC(HDAC1/2/3/8)——这些是HDACi的主要靶点。通过分子互作实验,团队发现PFKL的C端结构域与HDAC1的170-183位氨基酸结合,而其中两个锌结合残基(D176、H178)是关键——它们不仅介导PFKL与HDAC1的结合,还能拉近HDAC1与罗米地辛的锌结合基团(ZBG),让药物更紧密地螯合HDAC1中的锌离子,抑制其酶活性。


PFKL不依赖于其代谢功能,增强罗米地辛的促转录效应


PFKL直接与I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)相互作用,调节细胞表观遗传状态

研究突破:设计了治疗肽增敏剂,让HDACi如虎添翼



PFKL-552-572-R8肽在体内外均提升罗米地辛的抗肿瘤疗效

既然PFKL的结合能力决定了HDACi的疗效,那能不能通过增强这种结合,来提升药物效果?研究团队瞄准了PFKL上的Thr562残基——这个位点突变后,PFKL与HDAC1的互作会减弱。基于此,团队设计了治疗肽PFKL-552-572-R8:截取PFKL的552-572位氨基酸,加上8个精氨酸(R8)帮助穿透细胞膜进入细胞核。实验显示:

  • 在PFKL低表达的胆管癌细胞中(HuCCT1),该肽能让罗米地辛的细胞毒性提升3倍;

  • 在肺癌耐药细胞中,该肽与罗米地辛联用,肿瘤生长抑制率从20%提升至70%;

  • 动物实验中,HuCCT1异种移植瘤的体积缩小了60%,而单独用罗米地辛仅缩小20%。

更关键的是,这个肽不直接作用于HDAC,而是辅助PFKL更好地绑定靶点,因此不会增加脱靶毒性。


PFKL-552-572-R8肽拓宽了罗米地辛在多种实体瘤中的应用场景

研究意义与未来展望

研究还发现,PFKL的表达水平与HDACi疗效直接相关:在响应罗米地辛的患者来源异种移植(PDX)模型中,PFKL的核表达量是耐药模型的2倍;而在乳腺癌、肺癌细胞中,高表达PFKL的细胞对HDACi更敏感。这意味着,PFKL有望成为预测HDACi疗效的生物标志物——未来医生可以通过检测患者肿瘤中PFKL的表达,筛选出最可能受益的人群。更重要的是,研究团队绕开了直接靶向HDAC的陷阱。HDAC抑制剂的问题在于不够精准,而研究团队的策略是增强内源性调控——利用PFKL这个细胞内的天然助手,让药物更精准地作用于靶点。这种间接增敏的方式,可能会减少副作用,扩大适用人群。

下一步研究团队要验证该肽在更多实体瘤中的效果,比如肝癌、胃癌,同时优化其药代动力学,让它更稳定、更容易到达肿瘤部位。(转化医学网360zhyx.com)

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02443-0

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