先天免疫激活！美国学者发文：治疗骨肉瘤肺转移的新型免疫治疗策略

10月13日，美国得克萨斯大学安德森癌症中心研究学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Inhibition of osteosarcoma lung metastases by β-glucan and CD40 agonist is mediated by activation of macrophages and NK cells”，本研究表明，β-葡聚糖治疗显著抑制肿瘤生长并延长总体生存期。β-葡聚糖治疗增加了肺部活化的促炎性 M1 样巨噬细胞和分泌干扰素-γ和颗粒酶 B 的自然杀伤（NK）细胞。耗竭实验表明，β-葡聚糖的抗肿瘤作用依赖于巨噬细胞和 NK 细胞。此外，β-葡聚糖治疗还诱导了骨髓中的髓系细胞生成。当与 CD40a 联合使用时，β-葡聚糖的治疗益处进一步增强。与单药治疗相比，联合治疗显著增加了活化巨噬细胞和 NK 细胞向肺部的浸润。对肺组织进行的全转录组 RNA 测序显示，联合治疗组表现出抗肿瘤先天免疫通路的增强激活。

https://jitc.bmj.com/content/13/10/e012510#sec-21

研究背景

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骨肉瘤（OS）是一种主要发生在儿童和年轻成人身上的恶性骨肿瘤。据估计，约 90% 的新诊断患者在确诊时已存在微小的肺转移灶。标准治疗包括手术切除以及术前和术后联合化疗。尽管采取了这些积极的治疗手段，但局限性骨肉瘤患者的 5 年生存率约为 60%，而转移性或复发性患者的 5 年生存率仅为 20%。这些生存率在超过 25 年的时间里都没有变化，这凸显了开发新型治疗方法的迫切需求，尤其是针对转移性骨肉瘤患者。

靶向骨转移性小细胞肺癌的免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，尚未取得临床成功。这种治疗抵抗部分是由于存在免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特征为髓源性抑制细胞和免疫抑制性 M2 巨噬细胞浸润，这些细胞会抑制 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。此外，效应 T 细胞向肿瘤内部的浸润受到限制，大多数细胞仍停留在肿瘤周边。综上所述，这降低了依赖 T 细胞活性的免疫疗法的疗效。

静脉注射的β-葡聚糖而非口服的β-葡聚糖引发了抗肿瘤免疫反应

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β-葡聚糖是一种被先天免疫细胞识别的病原相关分子模式（PAMPs）。颗粒状的β-葡聚糖会被巨噬细胞主动吞噬，从而引发针对肿瘤的免疫反应。腹腔注射的β-葡聚糖主要被腹腔巨噬细胞吞噬，从而引发免疫激活反应。由于腹腔注射并非标准治疗程序，研究人员接下来研究了口服或静脉注射β-葡聚糖是否能激活类似的抗肿瘤免疫反应。虽然未观察到口服灌胃β-葡聚糖能诱导抗肿瘤效应，但静脉注射低剂量（0.5 毫克）的β-葡聚糖，或与 CD40a 联合使用时，能引发与腹腔注射β-葡聚糖和 CD40a 相似的抗肿瘤免疫反应。

静脉注射β-葡聚糖联合 CD40a 的治疗效果

结论

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综合来看，这些数据表明，骨髓中由β-葡聚糖诱导的髓系祖细胞迁移到肺部，分化为促炎性抗肿瘤固有免疫细胞，从而促进了β-葡聚糖诱导的肿瘤抑制作用。目前尚不清楚控制骨髓中髓系前体细胞向骨肉瘤肺肿瘤编程和募集过程的机制，但可能涉及特定的整合素，如α5β1和αvβ3，这些整合素在乳腺癌模型中已被证明发挥作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/13/10/e012510#sec-21

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