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最强联合！同济大学/复旦大学/浙江大学合作发文：局部晚期胰腺癌治疗新思路

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导读	微创不可逆电穿孔消融术对胰腺癌（PCa）显示出前景，但其高复发率和转移率给局部区域消融治疗带来了治疗挑战。

4月28日，同济大学/复旦大学/浙江大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting Splenic Myeloid Cells with Nanobiologics to Prevent Postablative Pancreatic Cancer Recurrence via Inducing Antitumor Peripheral Trained Immunity”，本研究中，研究人员利用胰腺癌的临床前模型，发现肿瘤的发展会显著重塑脾脏免疫环境。此外，还提出了具有高亲和力的纳米生物制剂。这种纳米生物制剂MDCa@RBC-Alipo通过表观遗传学和代谢学方式重新编程脾脏髓样细胞，从而诱导抗肿瘤训练免疫，克服不可逆电穿孔消融后残余胰腺癌的免疫抑制微环境。这种方法增强了aPD-L1的治疗效果，并显著抑制肿瘤复发和出血性腹水的发展。本研究为局部晚期胰腺癌的治疗提供了新的治疗思路。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413562

研究背景

胰腺癌（PCa）是癌症相关死亡的第三大原因，5 年生存率不足 7%。在初次就诊时，75% 至 80% 的患者由于存在转移性或局部晚期疾病而不适合手术切除。目前针对晚期、不可切除的胰腺癌的标准治疗方法是全身化疗与局部放疗相结合，但效果有限。因此，人们研究了多种基于能量的消融疗法作为辅助或独立疗法。尤其是，不可逆电穿孔（IRE）利用高压电场通过永久性膜裂解诱导细胞死亡，是FDA批准的唯一用于晚期胰腺癌的消融技术。IRE 已成为局部晚期胰腺癌的一种治疗方式。在对不可逆电穿孔（IRE）治疗反应良好的胰腺癌（PCa）患者中，大多数但并非所有肿瘤细胞都被清除，会留下一小部分残留肿瘤细胞。即使经过长时间的潜伏期，这些残留肿瘤细胞仍可能导致复发，这仍是这种局部区域消融治疗面临的治疗难题。

在过去的二十年里，免疫肿瘤学领域令人信服的临床发现彻底改变了癌症治疗。免疫疗法在临床试验中取得的成功表明其作为预防肿瘤复发和转移的变革性方法的潜力。然而，其对胰腺癌（PCa）的疗效仍然有限。目前大多数正在研发的先进免疫疗法主要依靠利用适应性免疫系统来诱导或恢复 T 细胞有效抗肿瘤反应的能力。尽管这些治疗方法的价值无可争议，但在癌症治疗中利用自身先天免疫反应也极具前景，但目前仍处于探索阶段。

研究进展

据报道，临床上使用的不可逆电穿孔（IRE）对肿瘤的治疗效果有限，原因是消融不完全。在此，研究人员仔细研究了MDCa@RBC-Alipo 纳米生物制剂通过诱导训练免疫的能力来增强 IRE 治疗效果的潜力。在接种 Luc+ Pan02 细胞后的第 22 天，研究人员使用IRE 系统对可见肿瘤进行部分切除。然后，将携带残余肿瘤的 C57BL/6 小鼠在每次治疗前随机分为四组（每组 n = 5）。在第 23、25 和 27 天，根据组别分别对小鼠进行静脉注射 PBS/RBC-Alipo/MDCa/MDCa@RBC-Alipo。通过捕获 Pan02 细胞的生物发光信号来监测小鼠的肿瘤生长情况。生物发光图像显示 RBC-Alip 对肿瘤生长没有明显的抑制作用。研究人员观察到，与 PBS 组相比，MDCa 在一定程度上减缓了残余肿瘤的生长。尤其是，接受 MDCa@RBC-Alipo 治疗的小鼠肿瘤生长显著延迟。肿瘤体积的变化趋势与肿瘤重量的变化趋势一致。研究显示，MDCa@RBC-Alipo 治疗获得了最大的肿瘤重量减轻，这应归因于融合载体的高靶向效率。接受 MDCa@RBC-Alipo 纳米生物制剂治疗的小鼠平均体重未明显受到影响。此外，组织学分析表明，这种免疫治疗策略未诱导明显的毒性作用。