肿瘤转移克星现身！中山大学联合南方医科大学发现关键干预靶点

7月15日，中山大学/南方医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“LncDARS-AS1 Regulates ATP1A1 Stability and Enhances Na+/K+ ATPase Activity to Promote Osteosarcoma Metastasis”，本研究确定长链非编码 RNA LncDARS-AS1 是通过调节NKA的催化亚基 ATP1A1 来调控骨肉瘤转移的关键因子。通过对 217 例骨肉瘤 RNA 样本进行转录组分析，并经 qPCR 验证，研究人员发现 LncDARS-AS1 在转移性病变中显著上调，并与不良临床结局相关。功能实验表明，沉默 LncDARS-AS1 可抑制骨肉瘤在体外和体内的增殖及转移。从机制上看，LncDARS-AS1 直接与 ATP1A1 结合，阻止其与 UBQLN4 相互作用，从而避免了蛋白酶体降解，增强了 NKA 的活性。此外，地高辛在临床安全浓度下有效抑制肿瘤生长和转移。这些发现揭示了一种新的长链非编码 RNA（LncDARS-AS1）/ATP1A1 轴，通过抑制泛素介导的降解促进骨肉瘤转移，并为地高辛在骨肉瘤治疗中的再利用提供了理论依据。ATP1A1 成为抗转移干预的一个有前景的靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503486

背景知识

 01 

骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，主要影响儿童和青少年，以其侵袭性强而著称。骨肉瘤的侵袭性特征表现为早期肺转移，这是治疗失败和高死亡率的主要原因。尽管在治疗策略方面取得了重大进展，并且对其发病机制有了更深入的了解，但无临床可检测转移病灶患者的 5 年生存率已从 30% 提高到 70% 以上。控制转移仍是提高骨肉瘤患者生存率的重大挑战。其潜在的分子机制尚不清楚，这凸显了识别关键调节因子以制定更有效的诊断和治疗策略的必要性。

长链非编码 RNA LncDARS-AS1 在体外和体内促进骨肉瘤细胞的恶性增殖和转移

 02 

研究人员对九种骨肉瘤细胞系和正常成骨细胞系 Hfob1.19 中 LncDARS-AS1 的表达进行了评估，以研究其在骨肉瘤中的差异表达情况。值得注意的是，在 143B 和 U2OS/MTX300 肿瘤细胞系中观察到 LncDARS-AS1 的相对表达量增加。在 143B 和 U2OS/MTX300 细胞系中建立了 LncDARS-AS1 的稳定敲低，在 HOS 和 U2OS 细胞中实现了稳定过表达，以进行后续的功能检测。LncDARS-AS1 敲低显著损害了肿瘤细胞的集落形成能力，并降低了其增殖能力。迁移和侵袭能力也显著降低。

长链非编码 RNA LncDARS-AS1 在骨肉瘤细胞中的功能验证

在裸鼠原位骨肉瘤模型中，与 ShCtrl 组相比，LncDARS-AS1 敲低显著降低了原发肿瘤的生长和肺转移。对肺组织进行肉眼检查和荧光成像显示，敲低组的转移病灶明显减少。通过苏木精 - 伊红（H&E）染色进行组织学分析证实了转移负荷的降低。对原发肿瘤和肺部病灶进行 Ki67 免疫染色显示，LncDARS-AS1 抑制的肿瘤增殖活性降低。

相比之下，在 HOS 和 U2OS 肿瘤细胞中过表达 LncDARS-AS1 会导致体外集落形成、增殖、迁移和侵袭能力显著增强。这些发现表明 LncDARS-AS1 在体外和体内均对促进骨肉瘤细胞增殖和转移起着关键作用。

结论

 03 

总之，本研究为长链非编码 RNA LncDARS-AS1 与 ATP1A1 在骨肉瘤进展中的分子相互作用提供了新的见解。这些发现推进了对骨肉瘤转移机制的理解，并为开发靶向LncDARS-AS1 或钠钾 ATP 酶介导的信号通路的精准治疗策略奠定了基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503486

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