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化疗增效新突破！中山大学团队发现癌症治疗"加速器"

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导读	DLBCL通常采用 R-CHOP 方案进行治疗，但多达 40%的患者会出现难治性或复发性疾病，对挽救治疗的反应也不理想。

7月17日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Heat shock factor 1 promotes proliferation and chemoresistance in diffuse large B-cell lymphoma by enhancing the cell cycle and DNA repair”，本研究中，研究人员发现热休克转录因子 1（HSF1）的过表达与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的不良治疗反应和不良预后相关。通过 shRNA 或 HSF1 的药理抑制剂 DTHIB 抑制 HSF1，可抑制细胞增殖，并在体外和体内增加对长春新碱和阿霉素的化疗敏感性。这些发现表明，重要的转录调节因子 HSF1 促进了 DLBCL 细胞的增殖和化疗耐药性。靶向 HSF1 可能是一种有前景的治疗策略，能增强化疗在 DLBCL 中的抗肿瘤效果。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07843-2

研究背景

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤类型。利妥昔单抗（一种抗 CD20 单克隆抗体）与 CHOP 方案的联合使用显著改善了患者的预后。虽然大多数患者可通过 R-CHOP 方案治愈，但约 15% 的患者会出现难治性疾病，20% 至 25% 的患者在初始反应后会出现复发。在随机试验中，人们测试了多种策略以提高 R-CHOP 的疗效，包括强化化疗或利妥昔单抗、使用第二代抗 CD20 单克隆抗体、添加维持治疗或引入新型药物；然而，这些试验并未带来显著的改善。最近，在 POLARIX 三期试验中，R-CHP 方案联合抗 CD79b 抗体药物偶联物波洛妥珠单抗显示出比 R-CHOP 更优的无进展生存期（PFS）。然而，在总缓解率（包括完全缓解率和部分缓解率）或总生存期（OS）方面，两者之间没有显著差异。因此，确定弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的新预后指标和治疗靶点在临床上具有重要价值，有助于提高治疗效果和生存率。

HSF1 与 PRMT5 相互作用，促进肿瘤发生，并增强弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞的化疗敏感性

研究人员在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中进行了免疫共沉淀（Co-IP）和质谱（MS）分析。通过质谱鉴定出的 HSF1 结合蛋白中，甲基转移酶 PRMT5 已被公认为 B 细胞淋巴瘤的关键调节因子。进一步的免疫共沉淀和蛋白质印迹实验证实了野生型 SU-DHL-2、SU-DHL-4 和 SU-DHL-6 细胞中内源性 HSF1 与 PRMT5 之间的相互作用。随后，研究人员通过免疫组化在 127 例存档的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）DLBCL 组织样本中评估了 HSF1 和 PRMT5 的表达。研究人员观察到 HSF1 和 PRMT5 表达呈正相关。此外，Kaplan-Meier 生存分析显示，高 PRMT5 表达与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。

HSF1 通过与 PRMT5 相互作用来调控靶基因的表达

为了确定 PRMT5 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中的生物学功能是否与 HSF1 相似，研究人员建立了 PRMT5 敲低的 SU-DHL-2、SU-DHL-4 和 SU-DHL-6 细胞，并通过 qRT-PCR 验证了敲低效率。CCK8 检测显示，PRMT5 敲低显著降低了细胞增殖。流式细胞术显示，PRMT5 敲低增加了 DLBCL 细胞在 G0/G1 期的比例，降低了在 S 期的比例。此外，PRMT5 敲低在体外增加了对长春新碱和阿霉素的敏感性。另外，PRMT5 敲低抑制了 XRCC2、CCNE2、CCNB1 和 E2F2 的表达。尤其是，PRMT5 敲低并未影响 HSF1 在这些靶基因启动子区域的占有率。总之，HSF1 与 PRMT5 相互作用促进肿瘤发生，并增强 DLBCL 细胞的化疗敏感性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07843-2

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