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首次公开！吉林大学/中国医学科学院合作发现对抗"癌王"的有效路径

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导读	近期的研究突显了 cGAS-STING 通路在癌症免疫疗法中的关键作用。

6月23日，吉林大学/中国医学科学院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“In Situ Programming of the Tumor Microenvironment to Alleviate Immunosuppression for Pancreatic Cancer Immunotherapy”，本研究中，研究人员开发了一种新型基于外泌体的药物递送平台，旨在原位精准靶向并重编程胰腺癌的肿瘤微环境（TME）以进行免疫治疗。值得注意的是，该平台促进了 M2 巨噬细胞向 M1 表型的再极化，从而重编程 TME 并增强促炎细胞因子的分泌。这种免疫调节作用逆转了 TME 的免疫抑制环境，并显著抑制了肿瘤进展。更重要的是，该平台在小鼠胰腺癌模型和患者来源的异种移植模型中均表现出强大的治疗效果。这些结果表明，该平台代表了一种克服胰腺癌免疫抑制的有前景的方法，为癌症免疫治疗的潜在应用铺平了道路。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504008

背景知识

在过去的几年里，STING受体已被证明是通过激活干扰素（IFN）信号通路来激活先天性和适应性免疫反应对抗癌症的关键激活因子。利用 STING 通路的一种常见治疗策略是将激动剂直接递送至肿瘤部位。然而，这种方法受到肿瘤诱导 STING 介导的 T 细胞死亡能力的阻碍。此外，利用瘤内注射 STING 激动剂的临床试验因疗效有限而被终止。尽管一些研究试图通过向抗原呈递细胞（APCs）递送药物来解决这些挑战，但这种方法无意中导致了癌细胞上 PD-L1 的表达增强，促进了免疫逃逸。为了应对这一问题，研究人员探索了将 STING 通路激活与免疫检查点阻断相结合以增强抗癌免疫的方法。然而，免疫检查点阻断仅在有限的癌症患者中显示出持续的疗效，许多患者在初始反应后出现肿瘤复发。此外，PD-L1 抗体的疗效因全身给药后迅速降解和通过网状内皮系统（RES）清除而受到显著限制。这凸显了迫切需要一种智能递送平台，能够有效激活 STING 通路，同时规避肿瘤免疫抑制。这样的平台还需要引发持续的免疫治疗反应，最终提高癌症免疫治疗的整体疗效。

cmExoaCD11b 在 PDX 小鼠中的治疗效果

为模拟临床条件，研究人员进一步构建了人胰腺癌 PDX 肿瘤模型。在 PDX 模型建立过程中，对所有阶段的肿瘤组织进行了免疫组化染色。结果显示，来自三位患者（P1-P3）的三代肿瘤（G1-G3）中，包括 MLSN 和 MUC1 在内的胰腺癌特征蛋白均高表达。此外，所有样本均表现出人源化蛋白 HLA 的高表达，表明保留了人体组织特征，证实了 PDX 模型的成功建立。cmExoaCD11b 组显示出比其他治疗组更显著的治疗效果。同时，对心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏等主要器官进行的 H&E 染色显示，治疗后未出现组织损伤，表明 cmExoaCD11b 具有很高的安全性。此外，cmExoaCD11b 显著抑制了 Ki67 的表达，证实了 cmExoaCD11b 的抗肿瘤作用。另外，脾脏的免疫组化染色显示，cmExoaCD11b 组的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞水平升高。小鼠脾脏中 M1 型巨噬细胞增加。cmExoaCD11b 组小鼠外周血中 IL-12、IL-6、TNF-α、IFN-α 和 IFN-β 的水平显著升高，而 IL-4 和 IL-10 的水平降低，进一步证实了 cmExoaCD11b 在体内激活了免疫反应。所有这些结果与原位胰腺癌小鼠模型的数据一致，进一步证实了 cmExoaCD11b 在胰腺癌免疫治疗中的疗效。