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攻克“癌王”新武器！中山大学/深圳大学研究团队提出胰腺癌靶向治疗新方案

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导读	了解 KRAS突变驱动的胰腺导管腺癌（PDAC）发展和进展的机制，可能有助于发现靶向 KRAS 突变型 PDAC治疗的新策略。

6月26日，中山大学/深圳大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“KRAS/ABHD17C/ALOX15B Axis Promotes Pancreatic Cancer Progression via Ferroptosis Evasion”，本研究表明ALOX15B的下调与 KRAS 突变型胰腺导管腺癌（KRASmut-PDAC）患者的不良预后显著相关。通过破坏 ABHD17C/ALOX15B 的相互作用，恢复了 ALOX15B 的 S-棕榈酰化和膜定位，从而在体外显著抑制了患者来源的 KRASmut-PDAC 类器官的生长速度，并在体内通过诱导铁死亡显著抑制了 KRASmut-PDAC 形成的肿瘤。因此，这些发现揭示了铁死亡逃避在 KRASmut-PDAC 进展中的重要作用，并凸显了靶向 KRAS/ERK1/ABHD17C/ALOX15B 轴治疗 KRASmut-PDAC 的潜力。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504470

背景知识

胰腺导管腺癌（PDAC）占所有胰腺恶性肿瘤的 90% 以上，是一种极具破坏性的胃肠道疾病，预后极差：所有 PDAC 期别的 1 年生存率约为 18%，5 年总生存率（OS）低于 8%。在 86% 至 90% 的 PDAC 病例中，肿瘤在 KRAS基因的 12 号密码子处存在激活突变，包括 G12D（45%）、G12V（35%）、G12R（17%）和 G12C（1% - 2%）。研究表明，KRAS 突变会导致癌细胞中 GDP 结合状态失活。此外，临床试验已证实 KRAS 抑制剂具有抗癌效果。然而，肿瘤的快速耐药性发展极大地限制了这些 KRAS 抑制剂在癌症患者中的长期疗效。KRAS 突变会激活多种致癌信号通路，并改变多个细胞内代谢通路，同时增加活性氧（ROS），加剧铁依赖性脂质过氧化（LPO），这是铁死亡的核心介质。最近的众多研究强调了靶向铁死亡作为癌症治疗的新潜在策略。因此，靶向KRAS 突变型胰腺导管腺癌（KRASmut-PDAC）治疗开发有效的铁死亡靶向策略是十分必要的。

靶向 ABHD17C 可通过诱导铁死亡抑制 KRAS 突变型胰腺导管腺癌肿瘤生长

随后，研究人员研究了 ABHD17C 是否能在体外和体内作为 KRAS 突变型胰腺导管腺癌（KRASmut-PDAC）的潜在治疗靶点。研究显示，用 ABD957 抑制或沉默 ABHD17C 显著降低了 KRASmut-PDAC 类器官的生长速度，而这种抑制作用在 ALOX15B 抑制或 ALOX15B 敲低后得到了显著的逆转。这些结果进一步证明了 ALOX15B 的下调对于 ABHD17C 介导的 KRASmut-PDAC 进展是必需的。

靶向 ABHD17C 可通过诱导铁死亡抑制 KRAS 突变型胰腺导管腺癌肿瘤生长

研究人员进一步通过将 DOX 诱导型 ABHD17C 基因沉默的 KRAS 突变型胰腺导管腺癌细胞原位异种移植到 NOG 小鼠的胰腺中，建立了体内小鼠模型。当生物发光成像信号强度达到 3.0×106 p/s/cm2/sr 时，腹腔注射 DOX。研究显示，DOX 给药显著抑制了 ABHD17C 的表达并诱导了 ALOX15B 的表达，但显著抑制了由 ABHD17C 基因沉默的 KRAS 突变型胰腺导管腺癌细胞形成的原位肿瘤的生长，从而延长了小鼠的生存期。研究人员还发现，与对照肿瘤相比，由 ABHD17C 基因沉默的 KRAS 突变型胰腺导管腺癌细胞形成的肿瘤中，包括 15-HETE、13-HODE 和 15-HEPE 在内的 3 种 ALOX15B 代谢产物以及 4-HNE 和 MDA 这两种脂质过氧化产物的水平显著升高。然而，这些肿瘤中裂解的半胱天冬酶-3 水平未见变化。综上所述，这些结果表明，靶向 ABHD17C 可通过 ALOX15B 上调诱导的铁死亡来抑制 KRAS 突变型胰腺导管腺癌的进展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504470

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