壶腹腺癌的基因图谱：复旦大学的综合蛋白质基因组学研究

2025年1月7日，复旦大学人类表型组研究院丁琛教授团队在期刊《Cell Discovery》上发表了题为“Integrated proteogenomic characterization of ampullary adenocarcinoma”的研究论文。基因组数据表明，4q缺失会导致脂肪酸积累和细胞增殖。蛋白质组学分析发现了3个不同的群组（C-FAM、C-AD、C-CC），其中最具侵袭性的群组（C-AD）与最差的预后相关，并以局灶粘附为特征。免疫聚类确定了3个免疫聚类，并发现免疫聚类M1（巨噬细胞浸润聚类）和M3（DC细胞浸润聚类）与聚类M2（CD4 T细胞浸润聚类）相比显示出更高的免疫评分，它们与不良预后相关，原因是肿瘤细胞可能分泌IL-6并对其产生影响。

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00742-4

关于壶腹腺癌

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目前的基因组研究尚未阐明AMPAC的瘤内生物学机制，如受拷贝数变异（CNV）影响的通路改变，这仍需进一步研究。因此，综合研究包含了蛋白质组和基因组改变的数据，这对于揭示AMPAC的分子特征是必要的。

在这项研究中，团队纳入了来自198例患者的肿瘤样本，以及配对的相邻非肿瘤样本。在AMPAC的染色体改变水平上，4q缺失经常发生，HADH的低表达水平（4q的顺式效应）导致脂肪酸积累，从而诱导细胞增殖。就病灶事件而言，9p21.3缺失和5p22.1缺失也被发现是AMPAC的风险因素。基因研究发现了几种常见的基因突变，包括KRAS、TP53、APC、ARID2、SMAD4、CTNNB1和ELF3等。团队确定了潜在的治疗靶点，即肠型的PCNA和胰胆型AMPAC的ANO1。根据蛋白质组学分类，团队建立了3个具有显著特征的群组，其中预后最差的群组以局灶粘附的富集为特征。免疫浸润分析表明，免疫评分越高，AMPAC患者的预后越差。

AMPAC中免疫浸润的特征

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根据推断的细胞比例进行共识聚类，团队确定了3组具有明显临床特征和免疫细胞类型的肿瘤：巨噬细胞浸润群、CD4 T细胞浸润群和DC细胞浸润群。生存分析表明，各免疫集群在总生存率上存在显著差异，这表明不同的免疫细胞浸润集群可能导致不同的预后结果。其中，CD4 T细胞浸润群的预后结果最好，而DC细胞浸润群的预后结果最差。

与CD4 T细胞浸润群相比，DC细胞浸润群的免疫得分更高。血管生成、上皮间质转化、通过NFκB的TNFα信号传导、补体和凝血级联、病灶粘附、JAK-STAT信号传导通路显著富集。免疫评分在3个免疫集群之间存在差异，生存分析显示免疫评分与总生存率呈负相关。此外，3个群组之间预后结果的差异，似乎与每个免疫群组中不同的免疫评分有关。

AMPAC中免疫浸润的特征。

总结

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1. AMPAC的基因组特征：复旦队列研究发现AMPAC患者存在多个明显突变的基因，如KRAS、TP53、APC、ARID2、SMAD4、CTTNB1、ATM、ELF3、PBRM1等，以及一系列染色体病灶事件和臂水平事件，如9p21.3缺失、18q21.2缺失、8q24.21扩增、12q15扩增、3q26.2扩增、1q增益、1p缺失、8p缺失等，还观察到更多的CNV事件，如4q缺失、5q22.1缺失。

2. 代谢紊乱与预后：4q缺失与总体预后呈负相关，其上最重要的顺式效应基因HADH参与脂肪酸代谢，其下调导致脂肪酸代谢失调，脂肪酸在癌细胞中过度积累，促进细胞增殖失控和癌症发展，与生酮饮食（KD）的抗肿瘤作用相关。

3. 不同组织学亚型的肿瘤发生机制：肠型和胰胆型AMPAC具有不同的预后结果和分子特征，PCNA amp和ANO1 amp分别诱导肠型和胰胆型的细胞增殖和较高的转移率，PCNA在肠型肿瘤发生中起重要作用，ANO1在胰胆型肿瘤发生中起重要作用。

4. 治疗靶点的提出：针对肠型肿瘤，建议使用PCNA抑制剂（如AOH1996、T2AA）来抑制细胞增殖；针对胰胆型肿瘤，建议使用ANO1抑制剂（如苯溴马隆、头孢蒽宁、Ani9）来减弱转移过程；PDGFRB抑制剂可能成为治疗C-AD的药物，PRKDC抑制剂可能成为治疗C-CC的药物靶点，阻断脂肪酸代谢的抑制剂可能成为治疗C-FAM的药物靶点。

4. 蛋白质组学分类和免疫聚类：首次提出AMPAC的蛋白质组学分类，3个蛋白质组群具有与预后结果和病理特征相关的不同分子特征，有效分层肠型和胰胆型；XCell评分划分出不同的免疫亚型，预后不良的M1群组和M3群组表现出更高的免疫评分，IL-6作为潜在免疫疗法靶点，其丰度与总体预后呈负相关，并能激活IL-6/JAK/STAT通路。

参考资料：

1.Rizzo, A., Dadduzio, V., Lombardi, L., Ricci, A. D. & Gadaleta-Caldarola, G. Ampullary carcinoma: an overview of a rare entity and discussion of current and future therapeutic challenges. Curr. Oncol. 28, 3393–3402 (2021).

2.Jemal, A. et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J. Clin. 58, 71–96 (2008).