【Science】基因表达的关键协调者——无序蛋白质相互作用，可作为众多疾病治疗的新靶点！

近日，一项发表在《Science》上名为“A ubiquitous disordered protein interaction module orchestrates transcription elongation”的研究论文，揭示了一种新的机制——协调控制基因表达的细胞内成分的组成。这一机制不仅对正常的细胞功能至关重要，而且与癌症、神经退行性变和HIV感染有关，并有可能为这些疾病提供新的治疗方法。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe2913

“以前的大多数研究都集中在完全开启或关闭基因的特定细胞成分上，”该研究论文的通讯作者、贝勒医学院分子与细胞生物学系的助理教授、精准环境健康中心的研究员H. Courtney Hodges博士说，“我们的工作展示了一个新的视角——调节基因表达率的蛋白质也可以在许多不同的环境中协同微调表达水平。我们确定了一种将这些蛋白质聚集在一起，并在健康和疾病中发挥广泛作用的机制。”

在之前与比利时鲁汶大学（KU Leuven）的同事一起合作的研究中，研究了白血病和HIV感染中的蛋白质相互作用，特别是那些叫做TFIIS N-terminal domains（TND）的蛋白质区域介导的蛋白质相互作用。在目前的研究中，研究人员扩展了对TND的研究，并在许多其他蛋白质中发现了它们。

“无论我们观察哪里，都能看到这些结构域，特别是在调节转录延伸的机制中，转录延伸是所有人类细胞中基因表达的第一步。转录延伸是一个复杂的细胞过程，涉及到许多不同的蛋白质一起工作，”该研究论文的第一作者、霍奇斯实验室的博士后研究员Katerina Cermakova博士说。“我们发现TND是所有转录延伸因子中最丰富的结构元素。当你观察它们时，你会发现所有参与转录延伸的重要蛋白质复合物都有一个TND或者结合具有TND的蛋白质。”

先前的研究表明，TND就像其他蛋白质区域的对接平台，特别是一小部分称为TIM（TND-interacting motifs）的非结构蛋白质。

蛋白质具有有序的3-D结构片段，但也有许多无序的片段。这些无序或非结构区域通常是功能性的。

“这些非结构区域的一个显著特点是它们作为分子的不寻常行为，”该论文的通讯作者、捷克科学院有机化学与生物化学研究所（IOCB Prague）的结构生物学家和小组负责人Vaclav Veverka博士说。“将TIM想象成一根绳子，一端松动，就会像在飓风中被吹来吹去一样移动。但是当它找到它的‘伙伴’TND时，绳子会卷起来，紧紧地抓住TND，尽量靠近它。”研究人员表明，这种相互作用在基因表达的早期阶段起着重要作用。

Cermakova说，“我们首先在‘试管’实验中确定了TND和TIM会结合在一起，但是看到它们在活细胞中相互结合，验证了我们在生命系统中观察到的相关性，这让我们很兴奋。我们还确定TND-TIM的相互作用具有高度特异性。”

“IWS1，一种以前被认为是转录延伸机制中次要参与者的蛋白质，实际上却是这些因素的核心组织者。”贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心的成员Hodges说。

“我们发现IWS1利用特定的TND-TIM相互作用来同时协调许多转录调节因子的活动，使其看起来就像交响乐中的指挥，使所有因素和谐、紧密地工作，”Veverka说。

该团队还探索了破坏单个非结构蛋白质区域对转录延伸过程的协调的影响。

Hodges说，“我们破坏哪怕一个非结构区域，就会改变数百个具有重要功能的基因。基因表达的第一步开始后，但是被中断，无法完成，阻碍基因的有效表达。”

该研究强调了无序蛋白质相互作用作为基因表达和其他复杂生物学功能中的关键协调者的作用被低估。这些发现还有助于更好地了解癌症、病毒感染、神经发育障碍以及这些因素受到干扰的其他潜在疾病。TND和TIM可能是改善这些疾病治疗的重要新靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2021-11-highlights-role-disordered-protein-interactions.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。