【Cell子刊】麻省理工学院的科学家瞄准过氧化氢，以寻求治疗癌症更有效的方法

最近，麻省理工学院的化学工程师已经研发出一种快速筛选化合物的方法，这种方法可以帮助他们识别这些化合物针对某些癌症的治疗潜力到底有多少。这些科学家通过运用基因工程传感器和高通量技术，目的是探测细胞中过氧化氢的浓度是如何变化的。

这里先简单介绍一下。过氧化氢（H₂O₂）是一种被称为氧化剂的特殊分子，它是一种无机化合物，别名乙氧烷。纯过氧化氢是淡蓝色的黏稠液体，可任意比例与水混溶，是一种强氧化剂，其水溶液俗称双氧水，为无色透明液体。其水溶液适用于医用伤口消毒及环境消毒和食品消毒。在一般情况下会缓慢分解成水和氧气，但分解速度极其慢，加快其反应速度的办法是加入催化剂——二氧化锰等或用短波射线照射。过氧化氢在不同情况下有氧化作用和还原作用，在生活中，它能够用于照相除污剂、彩色正片蓝色减薄、软片超比例减薄等。它极易分解，不易久存。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，过氧化氢被置于3类致癌物清单中。

在麻省理工学院的这项研究中，化学工程系的副教授、埃丝特和哈罗德·埃奇顿职业发展教授Hadley Sikes说：“一些肿瘤的调控途径依赖于过氧化氢水平的升高，但是进一步增加这种氧化剂的浓度会导致细胞程序性死亡（这种细胞死亡的模式是生物体发育过程中普遍存在的，是一个由基因决定的细胞主动的而且有序的死亡方式）。”在他们筛选出的600种小分子化合物中，他们能够识别出那些选择性促进过氧化氢生成的化合物。

在之前其他的一些研究中，科学家使用的是探针，让其不分皂白地对不同种类的氧化剂作出反应，这种做法是有缺陷的，因为这样就为科学家的研究造成了非常大的困难，他们很难精准识别到底是那些化合物能够对这些特殊分子产生最大的影响。然而，在这次实验中，麻省理工学院的科学家研制出的这种新筛选方法是首次瞄准单一氧化剂的，这使得他们的研究团队能够描述细胞对潜在药物的反应，并证实其中一些化合物激活了过氧化氢介导的易感癌细胞株的毒性。

他们将这项研究成果发表在《Cell Chemical Biology》杂志一篇题目为“Screening compound libraries for H2O2-mediated cancer therapeutics using a peroxiredoxin-based sensor”的文章中：

郝一宁（音译）和 Troy F. Langford是该篇研究论文的第一批合著者，其他贡献者包括化学工程研究生Sun Jin Moon、本科时参与该项目的Kristen A. Eller和Sikes。他们解释说：“我们的这项新研究有助于为高靶向的氧化剂开辟新的方法。同时，我们的新发现也促使我们朝着正确的方向继续研究，并且有效地利用药物治疗不同的病人，这也是个性化医疗所倡导的一个理念。”

细胞程序性死亡

过氧化氢属于(ROS)分子家族，这个分子家族参与氧的代谢。Sikes说：“它们是具有‘双重人格’的分子，是我们生存所依赖的所有物质的一部分，它们从空气中吸收氧气，然后将其转化为水，之后为细胞提供能量，但浓度不受控制的活性氧如果持续太长时间，就会开始对人体产生副作用，比如它们会干扰细胞内的信号通路。”

当基因发生突变从而引发癌症时，有时氧化剂（如过氧化氢）会急剧增加，这就会导致细胞功能失控。随着过氧化氢水平的上升，癌细胞会释放抗氧化剂来控制它们。这种代谢平衡很难维持的，而这正是这一组科学家在这次试验研究中正在探讨的一个问题，他们希望利用这个弱点来研制出更有效的对抗癌症的方法。

图为荧光显微镜图像的肿瘤样本，此时科学家已发现过氧化氢的水平升高

对此，他们的想法是：如果有选择地增加过氧化氢，这些受压的癌细胞将会立即死亡。他们正在寻找这种分子的一些脆弱性，这些脆弱的特征会对癌细胞有着很大的影响，这种影响远远大于对周围的健康组织所产生的作用。目前一种抗癌药物已经被研制出来了。这种抗癌药物的设计原理就是专门为了作用于过氧化氢机制，这种药物主要是通过两种两种方式其中的任意一种达到这样的目的:直接提高这种氧化剂中的细胞水平；破坏抗氧化系统。但是，这种抗癌药物并不是在任何情况中都能像人们预期的那样对癌症产生治疗效果，如果没有一种可靠的方法来检测药物治疗前后癌细胞中的过氧化氢，精准医疗仍然是无法实现的。

2018年，Langford和Sikes一起研制设计的生物传感器恰如其分地解决了这个问题。这种传感器使用的是一种叫做过氧化物还原酶-2的物质，这种酶可以记录过氧化氢水平的变化。在使用这种传感器的时候，当这种酶与过氧化氢发生反应时，它就会发出荧光。

Langford后来解释道：“我们当时想以一种实用的方式对这种传感器进行运用，我们当时在想：我们隔壁的科赫综合癌症研究所使用的是抗癌化合物库提供的一种高通量筛选方法，而我们能不能研究出一种更好的方法呢?之后，我们从他们收集整理的化合物中提取了这些小分子，并将每个分子都添置于含有我们的传感器的癌细胞中。”

Sikes经过深思熟虑后决定使用已经被美国食品药品监督管理局批准且对人体十分安全的那些化合物，这些化合物还包括一些之前被其他科学家研究过的抗癌药物。问题是，如果有的话，哪一种方法可以有效地提高研究小组组装的人类癌症细胞株中过氧化氢的浓度。

豁然开朗

当这组研究团队在使用他们自己的方法进行筛选时，在药物与细胞相互作用后，探针的红色荧光信号表明过氧化氢水平增加，他们刻意观察了这一点。但是奇怪的是，他们在数据分析中发现：很多这些信号都异常地高，超出了传感器的监测范围。接着，他们进行了第二轮的试验，以确保这些信号确实反映了过氧化氢水平的变化。在浏览了候选药物库之后，他们不仅确定了哪些化合物可以用来在特定癌细胞中调节过氧化氢，而且还将其中的某些化合物与细胞的死亡联系了起来。

他们终于发现了惊喜！一种名为SMER3的抗真菌药物提高了过氧化氢水平，Sikes说；“这是最令我们兴奋的一次试验！SMER3能杀死酵母，而且我们的实验也证实它能有效杀死一部分癌症。”

他们研究的另一个结论是：一种以提高氧化剂水平而闻名的主要抗癌药物--顺铂落选了（顺铂是一种抗肿瘤的化疗剂，它与 DNA 交联引起癌细胞中 DNA 损伤。Cisplatin 可激活铁死亡并诱导自噬）。 Sikes说：“这种物质不能促使更多的过氧化氢产生，也许它会促使生成其他氧化剂，但却不会对过氧化氢这种驱动癌症子集中的死亡反应途径的氧化剂产生作用。”他们的这项研究已经催生了一些新的企业。Sikes正在与波士顿的一位临床医生合作，这位医生擅长研究已知易受活性氧的缺陷影响的癌症，比如结肠癌。作为Langford论文研究的一部分，他在结肠癌细胞上检测了SMER3，并且发现它可以非常有效地杀死某些细胞系。他们还要对这种物质展开深入的研究，以更好地了解它的特点、是否安全、可以精确地靶向哪些细胞途径。”

Sikes说：“我们接下来的实验将把注意力转向研究带有病人来源癌症的动物模型，这对他们最终研究病人群体会有着至关重要的作用。”

除了过氧化氢，Sikes还设想利用其他分子在细胞中实现关键的作用，这些分子也有望成为有效的抗癌方法。他解释道：“还有活性氮和硫这些物质，一样非常重要，也值得探索。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-uncover-inter-reliance-stromal-cells-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。