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【Nature合作刊】突破!科学家发现与帕金森病高度相关的蛋白结构,或将开启帕金森研究新时代!

首页 » 《转》译 2020-08-24 转化医学网 赞(8)
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导读
帕金森氏病(PD)是影响人体运动,目前进展最迅速的进行性神经系统疾病,且尚无治愈方法。在疾病初期,有的患者可能只是一只手表现出微弱的震颤,而随着疾病的进展,患者甚至难以走路和说话。据统计,全球有超过1000万人受到PD的影响,它是仅次于阿尔茨海默氏病的第二大常见神经退行性疾病。
  帕金森氏病的特征是特定的蛋白质 “错误折叠”并变性失活,而其中,α-突触核蛋白(αS)是目前PD研究人员关注的重点,它是一种在人脑中含量丰富的蛋白质,也存在于其他身体组织中,如心脏、肌肉和肠道。通常情况下,αS呈现出波浪状的结构,但在帕金森氏症中,αS蛋白错配形成一个具有毒性的团块或聚集体,称为“路易体”,而“路易体”正是帕金森氏病的微观标志物。
  近日,有科学家研究了在磷脂存在下αS如何错误折叠,同时他们还观察到了一系列以前从未见过的错折叠蛋白质结构。这一发现或许标志着帕金森研究的一个新时代的开始。

  该研究由英国巴斯大学的生物学和生物化学系教授乔迪·梅森(Jody Mason)博士领导,并于8月19日发表在《自然合作期刊》-帕金森氏病(npj Parkinson's Disease),题为“A series of helical α-synuclein fibril polymorphs are populated in the presence of lipid vesicles”


  目前,关于αS 结构及其在帕金森氏病中作用的相关研究有很多,但是实际上所有的研究都是在实验室试管中进行的,比如从细菌中纯化蛋白质并进行分离研究。这类研究常常忽略了这样一个事实,即在活的大脑中,αS纤维是在“磷脂”的存在下形成的,磷脂是构成细胞膜的重要肪质,在活细胞的结构和新陈代谢中都起着至关重要的作用。

  因此,乔迪·梅森教授和他的团队研究了在磷脂存在下αS如何错误折叠。结果他们发现了一系列以前从未发现过的错误折叠的蛋白质结构。这些错误折叠的αS纤维比以前报道的要大,并形状各异:有扁平带状、长长的波浪螺旋状、以及更紧凑更大的结构。


  αS与DMPS脂质泡孵育后形成多种大型的原纤维晶型(这些结构是由100μMαS在30℃下200μM的DMPS脂质泡在190 h内聚集而成的)

      研究人员使用透射电子显微镜(TEM)观察到了这些结构,并发现在脂质囊泡存在下,会形成的更大的宏装配体。此外,他们还发现,特定的膜相互作用在触发αS从可溶性形式转变为聚集形式方面发挥关键作用。

  梅森教授说:“我们知道,这些错误折叠的蛋白质与帕金森氏症密切相关。更重要的是,α-突触核蛋白在神经传递和细胞信号传递中起着重要作用。鉴于其与脑细胞膜的相互作用,在磷脂存在下发现的这些结构可能对我们寻找致病形式的蛋白质具有深远意义。”
  研究人员表示:“通过加深我们对脑细胞内蛋白质的潜在不同结构的理解,这项研究有助于为开发阻止帕金森氏症进展的潜在治疗方法铺平道路。”
  参考:
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