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【新成果】周强工作室首次解析新冠病毒细胞表面受体ACE2的全长三维结构

首页 » 《转》译 2020-03-05 转化医学网 赞(2)
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导读
昨日,西湖大学周强实验室在Science杂志上发表了一篇关于新冠病毒的最新研究成果,首次解析了新冠病毒细胞表面受体ACE2的全长三维结构,以及表面蛋白S受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白复合物的三维结构。

  导读:昨日,西湖大学周强实验室在Science杂志上发表了一篇关于新冠病毒的最新研究成果,首次解析了新冠病毒细胞表面受体ACE2的全长三维结构,以及表面蛋白S受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白复合物的三维结构。

  SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒,可引起人类严重的呼吸综合症。产生的冠状病毒病(COVID-19)的爆发已成为一个严重的流行病,在2019年12月到2020年2月期间夺走了两千多条生命。SARS-CoV-2的基因组与SARS-CoV的基因组具有约80%的同一性,与蝙蝠冠状病毒BatCoV RaTG13约有96%的同一性。
  不单单是新冠病毒,以SARS代表的一部分冠状病毒,都是通过ACE2入侵人体的。而新冠病毒入侵人体的关键,在于冠状病毒表面的S蛋白与人体细胞表面的ACE2蛋白的结合。西湖大学打了个很恰当的比喻:如果把人体想象成一间房屋,病毒是入侵者,那么,ACE2就是这间房屋的“门把手”。S蛋白抓住了它,从而打开人体的大门,病毒得以长驱直入。
  最近发表的一篇文章报道了SARS-CoV-2的S蛋白的结构,并表明SARS-CoV-2s蛋白的外区与ACE2的PD结合。尽管ACE2被一些冠状病毒劫持,但它的主要生理作用是血管紧张素的成熟,血管紧张素是一种控制血管收缩和血压的肽激素。ACE2是一种表达于肺、心、肾和肠的I型膜蛋白。ACE2表达减少与心血管疾病有关。ACE2的结构信息仅限于PD域。ACE2的单一TM使确定全长蛋白质的结构具有挑战性。
  为了深入了解ACE2与SARS-CoV-2之间的相互作用,研究人员从中国生物股份有限公司(Sino Biological Inc.)购买了0.2mg重组表达和纯化的SARS-CoV-2的RBD-mFc(为简单起见,称之为RBD),并将其与纯化的ACE2-B0AT1复合物以约1.1:1的化学计量比混合,并进行冷冻网格的制备和成像。最后,对三元配合物进行了三维电磁重建。
  研究人员的总体结构工作揭示了二聚体组装中全长ACE2的高分辨率结构。将S蛋白三聚体与结合了S蛋白的RBD对接在ACE2二聚体的结构上,表明两个S蛋白三聚体同时与ACE2二聚体结合。对具有增强冠状病毒的S蛋白和ACE2之间亲和力的结合剂进行基于结构的合理设计可以促进诱饵配体或中和抗体的发展,从而抑制病毒感染。
  过去两年,周强团队一直在西湖大学从事人源氨基酸转运蛋白的研究,这是一类专门负责在人体内运输氨基酸的蛋白质,那时他们团队就先锁定了ACE2等目标,但并没有深究。周强曾经历过SARS,所以对那场疫情的记忆很深刻,也正是因为如此,他又联想到SARS就是通过ACE2入侵人体的,所以对此给予了一定的关注。
  后来,新冠病毒疫情爆发了,周强很快意识到要将全长ACE2的结构解析提到最高优先级。与此同时,学校与科研相关的冷冻电镜中心、超算中心也行动起来,无论是在校留守的还是远程介入的,所有人都全力以赴,支持研究快速推进。这个小而精的团队昼夜不停地运转,最终以超乎寻常的速度,成功“复现”新型冠状病毒侵染人体那一刻。
  总而言之,研究人员先是通过冷冻电镜 Cryo-EM 技术,解析出新冠病毒 S 蛋白三聚体 3.5 埃的近原子分辨率结构,后解析了新冠病毒细胞表面受体ACE2的全长三维结构,以及表面蛋白S受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白复合物的三维结构。从生物物理及结构生物学的角度为冠状病毒的识别和感染的分子基础提供了重要的见识。
  参考文献:
  西湖教育基金会WE; Qiang Zhou et al.Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2, Science,4 March, 2020
(转化医学网360zhyx.com)
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