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这些乳腺癌重磅新研究,听说你还没看过?

首页 » 《转》译 2019-08-09 转化医学网 赞(3)
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导读
乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题,其是仅次于肺癌的女性第二大癌症杀手,因而对于乳腺癌的研究也是越来越多,从未间断。现在为大家介绍乳腺癌领域最新研究。 癌细胞“开吃”令乳腺癌转移措手不及。

乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题,其是仅次于肺癌的女性第二大癌症杀手,因此女性往往谈之色变,而乳腺癌转移亦成为了笼罩在女性头顶的死亡乌云。因而对于乳腺癌的研究也是越来越多,从未间断。现在为大家介绍乳腺癌领域最新研究。

癌细胞“开吃”令乳腺癌转移措手不及

Yu-Chih Chen,et al.Mesenchymal Stem/Stromal Cell Engulfment Reveals Metastatic Advantage in Breast Cancer.Cell Reports.

乳腺癌中含有大量成纤维细胞,这些细胞促进癌细胞增殖、炎症和新血管的形成,从而为生长中的肿瘤提供营养和氧气,而吞噬间充质干细胞(MSC)正是这些成纤维细胞的主要来源。有研究证实,MSC在肿瘤组织周围的聚集与肿瘤的发育及转移有关,所以,MSC可以被定义为癌症“助手”,但具体机制尚有待商榷。

密西根大学安娜堡分校的研究人员利用新开发的高通量微流体芯片,发现了转移性乳腺癌细胞的重要特性之一——吞噬间充质干细胞 (MSC)。他们指出癌细胞通过“开吃”,增强了自身侵袭性,进而让癌症迅速发展扩散。他们不仅首次发现了癌细胞吞噬MSC的完整过程,还量化分析了多个乳腺癌细胞系的吞噬行为。结果显示,良性细胞系中吞噬现象不见痕迹,而4-6%的恶性细胞系会吞噬MSC,也就是说,吞噬MSC是恶性细胞系的独有特质。

研究人员利用微流体方法进行体外实验,发现这些细胞系具有快速迁移,极强侵略性和显著干性的特点,这些特点正是癌症转移的必备条件。进一步的动物实验更是证实了这些“开吃MSC”的细胞系具有更强的侵袭能力,转移后的癌种体积更大,恶性程度也更高。这表明,相关的基因和分子将会成为乳腺癌诊断治疗的潜在靶点。

乳腺癌靶向治疗新思路

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.026

近日,Cell上发表的一篇题为Therapeutic Ligands Antagonize Estrogen Receptor Functionby Impairing Its Mobility 的文章,研究探讨了他莫昔芬(Tamoxifen,active metabolite 4-OH tamoxifen [4-OHT])、选择性ER降解剂(selective ER down-regulator SERD)氟维司群(Fulvestrant)这些靶向制剂在雌激素受体信号阻止中的具体机制,。他们发现SERD不仅仅促进雌激素受体(ER)的降解,也能够限制ER在细胞核中的活动,进而抑制ER信号的转录效应的激活。

乳腺癌是导致女性因癌致死排名第二的肿瘤类型。死亡的病例中有约50%来自于雌激素受体阳性(Estrogen Receptor-positive ER+)乳腺癌。ER+乳腺癌的进展主要依赖于雌激素受体(ER)信号。

该研究为肿瘤靶向治疗开拓了新的思路,将转录因子的活动性带入到研究视野中,跳出了靶向配体-受体结合的固定思维。同时,该文章利用的活细胞成像高通量技术也为筛选小分子药物提供新的技术手段。

研究揭示一种可媲美PD-1的靶点

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1456-0

在有大量巨噬细胞浸润的肿瘤中,癌细胞必须如果想要生存,必须通过一定的信号来避免巨噬细胞的吞噬。因此,研究人员对有大量巨噬细胞浸润的肿瘤进行研究,并在这些癌细胞中筛选出一种细胞表面蛋白-CD24。CD24是一种与CD47(一种信号蛋白,针对CD47靶点的抗体药物研发已进入临床试验阶段,而根据已有的临床试验数据发现CD47抗体治疗并非对所有患者都有效,这表明一定还有一些重要的信号蛋白没有发现)相似的信号蛋白,并且可以与肿瘤相关巨噬细胞表面的Siglec-10结合,激活SHP-1/SHP-2介导的抑制性信号通路。

随后对人类细胞和动物的研究证实,当CD24信号被阻断时,免疫细胞被激活并杀伤癌细胞。更有趣的是,一些癌细胞对于CD24信号阻断有效,对于CD47信号阻断效果差,而另一些对于CD24信号阻断有效,对于CD47信号阻断效果差。这说明对于CD24和CD47信号的联合阻断将是一种更好的治疗策略。而且,实验结果表明,CD24信号阻断方法对于三阴乳腺癌更加有效。

p53缺失引发炎症竟导致乳腺癌转移

DOI: 10.1038/s41586-019-1450-6

7月31日,《Nature》在线发表了一篇论文表明,抑癌基因p53缺失会引发WNT信号转导通路依赖的全身炎症,从而导致乳腺癌转移。该研究利用一组16种不同的乳腺癌基因工程小鼠模型,揭示了癌细胞肿瘤抑制基因p53作为中性粒细胞促进转移关键调节因子的作用。

根据机制分析,缺失p53的癌细胞可以诱导WNT分泌配体、刺激肿瘤相关巨噬细胞产生白细胞介素-1β(IL-1β)从而引发全身炎症。通过药物和基因手段阻断缺失p53的癌细胞分泌WNT配体,可以逆转巨噬细胞产生IL-1β及其引发的中性粒细胞炎症,从而减少乳腺癌转移。

因此,乳腺癌细胞p53缺失、WNT分泌配体、全身中性白细胞增多促进乳腺癌转移之间存在机制关系,乳腺癌基因组成对于决定全身炎症引发乳腺癌转移至关重要,并为乳腺癌患者个体化免疫干预策略奠定了基础。

CaMKK2可大大增强乳腺癌免疫治疗效果

Luigi Racioppi  Erik R. Nelson  Wei Huang CaMKK2 in myeloid cells is a key regulator of the immune-suppressive microenvironment in breast cancer

《Nature communications》在线发表的由美国杜克大学所领导的临床前研究中,研究人员发现了一种参与调节乳腺癌细胞生长和扩散的细胞酶--CaMKK2,其高表达于乳腺癌小鼠模型肿瘤内髓样细胞,通过增加肿瘤内效应CD8阳性T淋巴细胞和免疫刺激髓样亚群,可以抑制肿瘤生长。与野生型相比,从CaMKK2突变型小鼠分离的肿瘤相关巨噬细胞,参与吸引效应T淋巴细胞的趋化因子表达水平显著较高。同样,与野生型相比,体外培养的CaMKK2突变型巨噬细胞可以吸引更多的T淋巴细胞,并且抑制T淋巴细胞增殖的能力降低。利用CaMKK2抑制剂(STO-609或GSK1901320)能够以依赖于CD8阳性T淋巴细胞的方式阻断肿瘤生长,并且促进免疫细胞抗肿瘤微环境恢复。

研究揭示乳腺癌转移和耐药的关系

Ylenia Perone et al, SREBP1 drives Keratin-80-dependent cytoskeletal changes and invasive behavior in endocrine-resistant ERα breast cancer

前段时间《Nature Communications》杂志上在线发表的一篇文章中,研究人员选取了一种常见类型的乳腺癌药物芳香酶抑制剂治疗的人乳腺癌细胞作为研究对象。芳香酶抑制剂是用于治疗一种称为雌激素受体阳性的乳腺癌。该分型占所有乳腺癌的70%以上,并且由雌激素提供燃料。芳香酶抑制剂可有效杀死癌细胞,但在手术后的十年内,大约30%的患者会复发,祸不单行,当癌症复发时,它通常会在身体周围扩散,换句话说,复发的癌症往往具有播散性。

此前已有研究表明,癌细胞通过制造替代的“燃料”来源对芳香酶抑制剂产生抗药性。 当芳香酶抑制剂使雌激素的癌细胞饥饿时,一些细胞会通过增加胆固醇的产生来适应这种状态,然而胆固醇会导致癌细胞进一步生长。这意味着如果癌症复发,它就不能再被相同类型的药物杀死。

此次研究者对不同部位的转移瘤基因组的主要成分分析发现,在癌症遍布全身的乳腺癌患者中,细胞普遍含有较高水平的角蛋白80, 提高该蛋白的数量使得癌细胞变得更加僵硬,这与基因突变导致胆固醇对癌细胞的影响无甚差异,也可能有助于癌细胞聚集并在血液中传播到身体的其他部位。这意味着角蛋白80或许可作为乳腺癌转移过程中的关键蛋白,针对该蛋白的药物研发或许会成为治疗乳腺癌转移的新方法。

血小板药物竟能阻止乳腺癌转移

Aparna Shinde Shana D. Hardy Dongwook Kim Spleen tyrosine kinase-mediated autophagy is required for epithelial-mesenchymal plasticity and metastasis in breast cancer

上皮-间充质之间的可塑性(EMP)是肿瘤细胞转移所必须的,而脾酪氨酸激酶(SYK)更是EMP的关键分子介质。SYK是乳腺上皮细胞中下调mRNA的EMT核心特征的一部分,研究表明,其可以作为肿瘤抑制因子而存在。

研究人员选择药物TAVALISSE(fostamatinib hexodium hexahydrate)作用于小鼠模型,因为它可以抑制特定的蛋白质,即脾脏酪氨酸激酶(SYK),这种蛋白质存在于这些播散的癌细胞中。他们通过手术切除了小鼠的乳腺癌肿瘤,然后将肿瘤细胞用荧光素酶(生物发光萤火虫蛋白)标记,使研究人员能够追踪和量化复分解细胞的水平。他们随后发现,用fostamatinib治疗的癌细胞仍然处于休眠状态,并且不会在身体的其他部位引起转移。

fostamatinib是一种口服的脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂,通过阻止血小板的破坏来应对疾病的潜在自身免疫原因,为成年慢性ITP患者提供了一个重要的新的治疗方案。本文研究结果表明,目前这些药物仅能作为一种巩固疗法来有效减缓或抑制癌症患者初始治疗后的疾病复发;同时其还能为临床研究人员提供一种有用的工具来帮助其有效减缓癌症患者的复发与转移。

侵袭性乳腺癌罪魁祸首

Walter Paul Weber, Bernd Bodenmiller. A Single-Cell Atlas of the Tumor and Immune Ecosystem of Human Breast Cancer

为了探究乳腺癌微环境的特征及其与临床数据的关联,苏黎世大学和IBM研究院的研究人员使用质谱流式细胞术检查了来自140名患者的数百万癌症和免疫细胞,进而绘制了乳腺癌中肿瘤细胞和免疫细胞的图谱。利用这项技术能够非常精确地检查癌细胞的多样性,并描述肿瘤中存在多少种不同类型的癌细胞。研究人员同时分析了免疫系统的肿瘤相关巨噬细胞和T细胞,发现之前认为的更具侵袭性的肿瘤中其组成的肿瘤细胞也更具有多样性,这一看法是不正确的。在大多数情况下,更具侵袭性的肿瘤仅由单一类型的肿瘤细胞支配,其通常表现出高度的异质性。

在一组乳腺癌患者中,研究人员发现肿瘤细胞周围存在大量无活性免疫细胞,这些免疫细胞可通过现有免疫疗法成功激活进而对抗肿瘤的增殖与转移。这一发现同样适用于原来那些被认为不适合使用免疫疗法的乳腺癌患者。因此,对整个肿瘤组织中的肿瘤细胞和免疫细胞进行全面地单细胞分析可以为精准医学治疗提供良好的靶向信息。不同肿瘤与不同肿瘤之间,其内在肿瘤细胞组成及免疫细胞的组成存在巨大的差异,但一些侵袭性的乳腺癌含有相似的肿瘤组成类型,这一类型或可成为未来肿瘤免疫的关键位点。

会议推荐

更多的乳腺癌相关研究,欢迎关注今年10.11~10.13将在上海召开的第二届上海国际癌症大会,大会邀请了张宏伟、吴克瑾、王晓稼、王红霞、宋尔卫等多位乳腺癌研究领域专家作演讲,他们将为大家分享各自研究方向的新进展、新观点,专家阵容强大,欢迎您前来参会!(转化医学网360zhyx.com)


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