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抗癌新招——究其根源,断其能源通路

首页 » 《转》译 2019-04-29 转化医学网 赞(2)
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导读
代谢改变是癌症细胞的重要特征之一,其与癌症的发生发展互为因果关系。目前关于癌症细胞能量代谢的研究十分火热,科学家们希望能利用其代谢特点顺利阻断癌症能量代谢通路,达到控制癌症的目的。要想确定有效的药物靶点,理清癌症选择不同能量代谢通路的规律至关重要。


作者:Ruthy   编辑:Echo





代谢改变是癌症细胞的重要特征之一,其与癌症的发生发展互为因果关系。目前关于癌症细胞能量代谢的研究十分火热,科学家们希望能利用其代谢特点顺利阻断癌症能量代谢通路,达到控制癌症的目的。要想确定有效的药物靶点,理清癌症选择不同能量代谢通路的规律至关重要。近日,加州大学的研究人员指出不同来源的癌症存在迥异的代谢通路,而这些完全不同的代谢通路的有效阻断正是癌症治疗重要新思路!也是抗癌的新方向!



NAD:

癌细胞代谢不可或缺的核心分子


说到细胞代谢,就必须提及一种处于生物化学标记物的中心,在所有活细胞中都能发现的辅酶——NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)。NAD是一种转递电子,可作为体内多种脱氢酶的辅酶,可连接三羧酸循环和呼吸链,其功能是将代谢过程中脱下来的氢传递给黄素蛋白。


由于Warburg效应,癌细胞的线粒体供能减少,出于自身快速增殖的需要,癌细胞对生物合成前体及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的需求大量增加,这些主要来源于TCA循环。为了满足需要,癌细胞常常依赖谷氨酰胺分解,来维持TCA循环、提供生物合成前体及NADPH。NAD是合成NADPH的重要原料,是癌细胞特殊能量代谢不可或缺的核心分子。


NAD是一种重要的辅助因子,是细胞能量代谢和细胞信号转导过程建立联系的重要桥梁。NAD可以对ADP进行核糖基化修饰,参与蛋白脱乙酰化作用,从而调控一系列重要的生物过程,如转录、细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡等,而这些生物过程与癌症发生发展紧密相关。想针对癌细胞能量代谢途径下手,NAD是关键,这个关键从何而来就必须厘清。


NAPRT:

NAD合成的关键,癌细胞信号通路选择的指引者


我们知道,NAD有三条合成途径,分别为烟酸途径、烟碱途径和烟碱核糖甙途径。癌细胞会选择哪种途径合成NAD呢?研究人员分析了7000多个肿瘤样本和2600多个正常组织样本,其中包含19种不同的组织类型。


他们发现NAPRT酶是合成NAD的关键之一,NAPRT的表达水平决定了细胞是否通过NAPRT途径合成NAD。这条规律并不局限于正常细胞,来源于含高水平NAPRT的组织的癌细胞同样会大量表达这种酶,进而选择NAPRT途径合成NAD。


研究人员分析了多种癌细胞,确认这种现象普遍存在。相对应的,如果正常组织的NAPRT表达水平不高,来源于这类组织的癌细胞的NAD就是依赖其他途径合成的。这样就能通过探究癌细胞来源,将癌细胞NAD合成途径成功分类,进而实现对NAD途径的精准阻断。

NAPRT的表达水平决定了细胞是否通过NAPRT途径合成NAD


研究人员们通过探究癌细胞的来源,对通过NAPRT途径合成NAD的癌细胞使用了相应的抑制剂。结果表明,这些抑制剂精准减少了NAD的合成,其他NAD合成途径无法代偿,癌细胞的生长受到明显抑制。更重要的是,对正常细胞来说,除了NAPRT途径,尚有其他NAD合成途径可以代偿,所以该抑制剂对正常细胞的副作用可以忽略不计,也就是说,该治疗方式的安全性得到了有效保证!

癌细胞NAD合成受NAPRT抑制剂显著抑制


这项研究创新性地通过对癌细胞来源的研究对癌细胞特异的NAD代谢通路进行了深入分析,同时实现了对该通路的精准阻断,而且保证了阻断手段的安全性和有效性,这为未来癌细胞代谢通路的靶向治疗提供了新的思考方向,也是癌症治疗史上的一大进步!

参考文献:

Sudhir Chowdhry,et al.NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancer remodelling.Nature (2019) .


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