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Cell:他汀变身抗癌“神药”!降脂抑癌两不误!

首页 » 《转》译 2019-01-04 转化医学网 赞(2)
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导读
世界范围内,一生因癌症而遭受痛苦的人占比将近1/3。在癌症中最为常见的突变基因就是p53,超过50%的肿瘤中都存在p53及其相关基因的突变和缺失。然而,面对p53突变我们至今束手无策,可准确靶向该突变的药物尚难寻踪迹。

世界范围内,一生因癌症而遭受痛苦的人占比将近1/3。在癌症中最为常见的突变基因就是p53,超过50%的肿瘤中都存在p53及其相关基因的突变和缺失。然而,面对p53突变我们至今束手无策,可准确靶向该突变的药物尚难寻踪迹。近日,哥伦比亚大学的Carol Prives教授等人发现,一条由p53基因控制的广泛存在的信号通路—甲羟戊酸途径,竟与他汀降脂通路完美重合!换言之,他汀类药物有望降脂治癌两不误,成为靶向p53突变、顺利治疗相关癌症的重要契机!

成也p53败也p53

p53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。p53基因所编码的蛋白主要参与细胞生长周期的调节,对受损的细胞或者过度繁殖的细胞产生抑制作用,从而启动人体的修复机制,如果生长无法抑制,或者修复无法达到,则诱导它死亡。

p53基因突变后,不但不能抑制细胞的非正常繁殖,还会进一步促进癌细胞的转化和生长,从而显著增加了癌症的易感性。也就是说,野生型的p53基因是抑癌大功臣,而一旦其发生突变,就成了促癌祸首。而且,p53基因突变多为功能性突变,补其缺位难如登天,因此,我们只能寄希望于其下游通路有机可乘了。

MVP:p53的下游,胆固醇的合成源

甲羟戊酸途径(MVP)是一个代谢途径,与细胞内脂质代谢相关,合成了固醇类异戊二烯(如胆固醇)和非固醇类异戊二烯中间产物,在肝脏中,由甲羟戊酸途径生产的胆固醇占到了人类全身胆固醇的80%。另一方面,研究人员发现,p53基因突变可上调MVP,这种现象会增加一些癌细胞的侵袭性。

在p53功能缺失突变的肝癌细胞中,MVP更加活跃,一旦p53基因突变解除,MVP活性明显下降。他们通过小鼠实验证实野生型p53能在早期抑制肝癌的发生,在这个抑癌程序启动的过程中,MVP受到p53的严格控制。简而言之,MVP既是p53基因的重要下游通路,也是体内胆固醇的重主要合成源。那么,靶向MVP阻断胆固醇来源,是否就是抑制p53基因突变影响、治疗癌症的可乘之机呢?

野生型p53基因可抑制MVP


p53突变的癌细胞中MVP全面激活

降脂抑癌两手抓的他汀

说到降脂,就必须提及目前为止最有效的一种降脂药—他汀类药物。该药是降低血液中胆固醇水平的“神药”,也是全世界最常被开出的处方药之一。它可抑制HMG-CoA还原酶—此为MVP的一个关键酶,进而抑制MVP,最终实现降低总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯,同时升高高密度脂蛋白。

研究人员发现,p53基因突变的肝癌小鼠用阿伐他汀治疗后,肿瘤生长受到明显抑制!也就是说,他汀类药物可以通过靶向p53基因突变的下游通路MVP成功抑制肿瘤发生!进一步的动物实验显示,只要抑制MVP,都能有效抵抗p53基因突变的癌症,而他汀类药物是目前最好的选择!

新的抗癌思路

这项研究不仅证实了常用降脂药对p53突变癌症的抑制作用,还指出了靶向治疗该类癌症的新思路—退而求其次,不执着于修复p53突变,而是针对其下游通路,其中MVP就是一个极好的靶点,这对广泛存在p53突变的诸多癌症患者无疑是天籁之音!虽然目前只是动物实验,但我们相信不久的将来,会有更多好消息降临。

参考文献:

1. Sung-Hwan Moon,et al.p53 Represses the Mevalonate Pathway to Mediate Tumor Suppression.Cell .

2. Hu S1, Zhao L, Yang J, et al. The association betweenpolymorphism of P53 Codon72 Arg/Pro and hepatocellular carcinomasusceptibility: evidence from a meta-analysis of 15 studies with 3,704 cases. TumourBiol. 2014 ;35(4):3647-3656.

3. Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) .Evidence of a novel mevalonate pathway in archaea. Biochemistry 53:4161–4168.

4. Banerjee A, Sharkey TD. (2014) .Methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway metabolic regulation. Nat Prod Rep 31:10431055.

5. Dellas, N., Thomas, S. T., Manning, G., and Noel, J. P. (2013) .Discovery of a metabolic alternative to the classical mevalonate pathway. eLife 2, e00672.

(转化医学网360zhyx.com)

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