Nature:无间道！癌细胞发出“无人机”远程对抗免疫系统！

导  读

近日，宾夕法尼亚大学的华人研究者徐小威和郭巍有了一项不可思议的发现，癌细胞竟会放出生物“无人机”来远程干扰免疫系统。人体内，一场“无间道”正悄然上演！

你知道吗？癌症的诞生之路其实十分漫长而曲折，癌细胞曾经与免疫系统展开过一场殊死搏斗！但是它十分狡猾！为了自己的生存，在与免疫系统的斗争中无所不用其极，甚至放出生物“无人机”来远程干扰免疫系统。

该研究于近日以“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”为题发表在《Nature》上。

说起免疫系统，那就不得不提到最近兴起的免疫疗法了。我们知道，PD-1是一种T细胞表面的蛋白质，而PD-L1存在于癌细胞表面，是与PD-1相对应的一种分子。

PD-L1通过与PD-1相互作用，从而抑制T细胞的抗癌反应。而免疫治疗主要通过阻断PD-1和PD-L1的相互作用，使免疫T细胞重新活跃，释放出其应有的抗癌能力。

但是免疫疗法绝不是我们想象中的那般完美无缺，对于许多转移性黑色素瘤患者而言，免疫疗法的确可以挽救他们的生命，但不幸的是，还是约有70％的患者对此没有反应。而且免疫治疗居高不下的价格，可怕的毒副作用常常令人望之兴叹。

所以，甄别出可以从免疫疗法中获益的人群就显得尤为重要了！研究者希望通过鉴定血液中的生物标志物，及早预测出哪些患者会对免疫治疗做出反应。

他们从抗PD-1治疗的黑色素瘤患者身上收集了血液样本。这种液体活检技术可以让研究人员监测肿瘤相关的免疫抑制，并了解它随着时间的推移会发生怎样的变化。

这个时候，“无人机”再也无处遁形，暴露于研究人员的视线之下。

所谓的无人机其实是黑素瘤细胞分泌的外泌体，它是由微小脂质包裹的囊泡，直径只有红细胞的1/100。而这种外泌体表面竟携带着PD-L1，癌细胞可以通过释放外泌体来扩散这些分子。研究发现：

外泌体上的PD-L1能结合T细胞，让它在与肿瘤战斗之前陷入疲惫状态，从而疏于防范，无心恋战。而当癌细胞成功避开免疫系统之时，就是癌症的诞生之日。

外泌体是具有免疫抑制性的。研究人员提出了一种模型：这些外泌体就像“无人机”一样可以对抗循环中的T细胞，丝毫不给T细胞接近肿瘤的可乘之机。

而单个肿瘤细胞能够分泌许多外泌体，PD-L1外泌体和T细胞之间的相互作用可以说是抑制全身抗肿瘤免疫系统的有效手段，这也恰恰解释了为什么癌症患者的免疫力往往较为低下。

通过分析PD-L1的治疗前后水平，肿瘤学家可以预测患者的肿瘤负荷程度以及治疗效果。外泌体PD-L1的水平也可以指示免疫检查点抑制剂的T细胞活化水平。

研究者表示：未来，也许我们会将癌症视为一种类似于糖尿病的慢性疾病。而正如糖尿病患者使用血糖仪测量血糖水平一样，监测PD-L1和循环外泌体上的其他生物标志物可能会成为临床医生和癌症患者密切关注治疗方法的一种方式，这也是迈向精准医疗和个性化医疗的重要手段。

该研究并不仅仅针对转移性黑色素瘤，乳腺癌和肺癌也同样会释放携带PD-L1的外泌体。其意义在于，它为癌细胞如何系统地抑制免疫系统提供了模型。此外，它指出了一种新方法来预测哪些癌症患者会对免疫治疗产生反应，从而帮助研究者破坏免疫抑制以对抗肿瘤。

参考文献：

1. Dong, H. et al. Tumor-associated B7–H1 promotes T-cell apoptosis: a potential

mechanism of immune evasion. Nat. Med. 8, 793–800 (2002).

2. Chen, L. & Han, X. Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present,

and future. J. Clin. Invest. 125, 3384–3391 (2015).

3. Topalian, S. L., Taube, J. M., Anders, R. A. & Pardoll, D. M. Mechanism-driven

biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat. Rev.

Cancer 16, 275–287 (2016).

（转化医学网360zhyx.com）