惊喜！白血病个性化治疗新进展：动物实验发现多达100个左右的药物靶标

许多肿瘤患者对酪氨酸激酶抑制剂会产生耐药性。因此，亟待找到一种新的蛋白质作为药物靶标。丹麦研究人员有了新发现……

十多年以来，癌症这位“同学”已经从籍籍无名跃居全球死亡病因的前三甲。“进步”之大，我们还欠它一个“三好学生”奖。

曾经幸福感满满的北欧丹麦，是否依然自信？据丹麦癌症协会统计，每三个丹麦人中就有一个在生命的某个时刻患上癌症！

丹麦卫生部门对此忧心忡忡。该国现在正在普及个性化医疗。2016年，由政府牵头，丹麦地区启动了一项个性化医疗战略。其主要部分是建立国家基因组中心。

近期，在哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白质研究中心，进行一项关于癌症的组学研究。研究人员采用质谱蛋白质组学技术，对在细胞内信号传导中发挥关键作用的一些蛋白质进行了深入分析。

结果有太多的惊喜，发现了多达100个左右的药物靶标！

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让人惊喜的Shp-2蛋白

这项发表在《细胞报告》上的研究，以老鼠的成纤维细胞为实验对象。

研究人员关注的是那些发生于细胞内的蛋白质通讯和信号传导过程。因为蛋白质信号传导失控将导致肿瘤发生。通过了解这些信号发生的机制，科研人员就能针对性地找到能让药物起效的蛋白质。

老鼠的成纤维细胞细胞经过不同的生长激素处理后，利用质谱蛋白质组学技术和先进的数据分析，研究人员发现，控制细胞内信息沟通的蛋白质，由酪氨酸激酶受体(RTK)启动后，接着再抑制癌症发展。

在鉴定了超过4万个磷酸化位点之后，Shp-2蛋白引起了研究者的关注。研究人员发现，关键信号分子上有数百个磷酸酪氨酸（pTyr）位点是由RTK特异性调控。酪氨酸磷酸酶Shp-2是Pdgfr pTyr信号传导的主要调节因子。使用变构Shp-2抑制剂，依赖pdgf的酪氨酸磷酸酯酶显示全局调控能力，并可抑制细胞转移。

研究小组的Jesper Velgaard Olsen教授认为，原因在于癌细胞中一条重要的细胞生长通路失活，它同时也是大家始终关注的靶向通路。

研究之初，工作人员只知道少数一些由Shp-2调控的蛋白。然而，利用质谱分析，研究人员发现了大约100个左右的潜在新目标。这既让研究者惊喜意外，也发现事情要远比之前考虑的要复杂地多。

研究者罗列出了数百个与shp -2相关的靶标和假定底物，包括伴pTyr、Gab1和Erk1/2增加的Rasa1与Cortactin，以及伴pTyr降低的Erk1/2等等。

Gfp-Gab1免疫荧光成像显示了治疗相关的细胞位点

现在，研究人员拟进一步研究这些蛋白质的作用及机制。博士后Tanveer Singh Batth说：“我们现在正在做的是一些后续的项目，专门研究白血病。白血病细胞的这些受体发生了突变，但是Shp-2可以调控它们。”

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酪氨酸激酶抑制剂的新曙光

虽然磷酸酪氨酸(pTyr)在细胞内含量低，但参与调节众多细胞信号传导通路。酪氨酸激酶抑制剂常用于治疗癌症。它可以阻断细胞内的通路，抑制肿瘤生长。但是，许多病人对目前临床上使用的抑制剂会产生耐药性。因此，亟待找到一种新的蛋白质作为药物靶标。

这个新发现能指导个性化药物开发，可以针对患者的个人DNA或蛋白质表达谱进行预防性治疗。

不过，目前的成果仅限于实验室中。而且个性化用药也有其局限性。该药仅适合于Shp-2调控的酪氨酸激酶受体突变病人，并不适合所有白血病患者。

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四大靶标，谁主沉浮？

“靶标”对于药企，就如同“地皮”之对开发商。现在基于作用机制的药物发现越来越依靠靶标的确定，并借此区分患者亚群。但辨别明确作用的靶标并不容易。

根据发表在ANALYSIS上的《A comprehensive map of molecular drug targets》文章分析，目前，四大靶标家族占据了主导地位：G蛋白偶联受体GPCRs（7TM1）、离子通道、蛋白激酶和核激素受体。

靶标与药物之间并非郎情妾意，如糖皮质激素受体对应几十个药物，而寥寥几个激酶抑制剂却将众多靶标揽入怀中。“花花公子”小分子化合物爱心泛滥，普遍具有较为复杂的药理作用。从一而终的往往就是单克隆抗体。

按WHO的ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）系统，将FDA批准上市已明确靶标的药物分类如下：

各治疗领域的药物总数达200种以上的有：神经系统（N，240）、肿瘤和免疫（L，209）、心血管（C，205）、抗感染（J，204），垫底的是杀虫药（P，39）。排名靠前的药物，一看就是与影响人类健康的疾病息息相关。至于杀虫药，往往与经济落后挂钩，大概非洲需求量比较大。美国人家的药柜中，应该更多的是精神类和XXOO药物吧。（小编美剧明显是看多了）

四大靶标蛋白家族中，G蛋白偶联受体最多，共有362个药物；离子通道药物次之有177个；核受体为161个；激酶药物虽然只有71个，但是从2011-2015年获批数量来看，有20个。尽管比不上批准的G蛋白偶联受体24个，但剔除数量基数的影响，无疑此类药物的进展最为迅速（柱状图上顶部橙色部分）。

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任性的特朗普冷静了

据《全球精准医疗行业发展前景预测与投资战略规划分析报告》数据显示，2010年，全球精准医疗市场规模为335亿美元，到2015年时已近600亿美元，增势强劲。未来预计全球精准医疗市场规模年复合增速将维持在15%以上，将是医药行业增速的3倍至4倍。我国同样如此，2020年前，精准医疗将得以迅猛发展，年复合增速达到20%-25%。

减少无效用药，提高诊疗效果，降低医疗支出，这是精准医疗带给我们实实在在的好处。

2016年，奥巴马为精准医疗站台。2017年，“黑天鹅”逆袭，特朗普上线，怼天怼地怼空气！早就看不惯奥巴马，上任伊始，特朗普首拿前任医改政策开刀。不过，之前曾被广泛担忧的“精准医疗”并未烂尾。国会最终以未来5～10年16亿美元的支持力度，继续推进精准医疗计划的发展。此外，特朗普总统还竭力保留了一直以来持续推进精准医疗事业发展的弗朗西斯·柯林斯（Francis Colins）留任NIH的院长职位。

尽管略做停留，全球精准医疗仍然快速奔跑在既定的道路上。狂欢的喧闹声，已然隐约入耳！

参考文献：

1 Researchers uncover up to 100 potential drug targets for cancer

2 Tanveer S. Batth et al. Large-Scale Phosphoproteomics Reveals Shp-2 Phosphatase-Dependent Regulators of Pdgf Receptor Signaling, Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.038

3 A comprehensive map of molecular drug targets

Nat. Rev. Drug. Disc., 2017, 16, 19-34, DOI: 10.1038/nrd.2016.230

（转化医学网360zhyx.com）