负负得正！两种不管用的抑癌基因居然能治癌症！

人类细胞内肿瘤抑制基因PTEN的丧失与几乎与致命多形性胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤生长和化疗耐药直接相关。最近，美国Ludwig癌症研究所研究人员研究发现了一种能够在很大程度上抑制抑PTEN基因缺失细胞复制的有效方法，抑制另一种特殊的肿瘤抑制基因。

“这个研究结果确实令人意想不到，因为这是两个已经得到验证的肿瘤抑制基因。”研究对应文章的作者Frank Furnari表示。

该研究对应的文章发表于最新上线的Nature Communications杂志。基于这项研究，科研人员和肿瘤科医生有望开发针对多形性胶质母细胞瘤亚型和其他耐药肿瘤的新疗法。 “PTEN基因是肿瘤细胞中最常缺失的肿瘤抑制基因之一，如果我们可以把这一最新发现提升到一个新的水平并围绕其开发一种新的肿瘤临床疗法，那么这一发现便将具有最为广泛的应用性。”Furnari表示。

在他们的研究中，Furnari及其同事对抑癌基因PTEN和分子伴侣DAXX之间的具体关心进行了清晰阐述。DAXX能够引导H3.3蛋白与DNA紧密结合，进而构成染色质的环状纤维结构。

H3.3是组蛋白H3的变体。与大多数组蛋白不同，H3.3除了与DNA结合，构成细胞核中的染色质结构之外似乎还发挥着对基因表达的调控作用。

目前，科学家已经发现H3.3蛋白与包含肿瘤生长促进基因的染色质区段存在显著联系，H3.3蛋白可能在一定程度上抑制着特定肿瘤促进基因的活性。因此，PTEN与DAXX相互作用的发现表明后者可以通过影响H3.3蛋白的染色质结合来调节细胞中癌基因的表达。

“我们发现PTEN基因通过促进DAXX和H3.3蛋白在染色质上得沉积来抑制癌基因表达。”Furnari说。

在针对人多形性胶质母细胞瘤小鼠模型的实验中，科学家发现，如果PTEN基因或分子伴侣DAXX的其中之一被消除，机体内的肿瘤则会大肆生长。然而，如果将两个基因同时敲出，那么动物体内的肿瘤则会生长得十分缓慢，发生合成生长缺陷（synthetic growth defect）现象。

“我们认为在PTEN基因敲出得前提下，分子伴侣DAXX与H3.3蛋白得结合将会加强，进而抑制抑癌基因的表达。”研究对应文章得主要作者, Furnari实验室博士后Jorge Benitez表示。“如果PTEN和DAXX都被删除，那么H3.3则可以再次自由地结合于抑癌基因，促进其表达从而减缓肿瘤生长。”

在他们的动物实验中，研究人员利用遗传工程技术敲除了小鼠得DAXX编码基因，但是他们的最终目的是开发一种可以达到相同结果的药物。为此，他们目前正在深入研究分子伴侣DAXX和H3.3蛋白之间的具体联系。

来源：PTEN regulates glioblastoma oncogenesis through chromatin-associated complexes of DAXX and histone H3.3. Nature Communications, 8, 15223. doi:10.1038/ncomms15223

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