Cell | 天津医科大学王霆/傅源/向嵩&电子科技大学余秋景团队发现线粒体NAD+水解的关键酶，系统揭示其分子机制

在细胞能量代谢的核心——线粒体中，一个长期悬而未决的科学谜题被揭开。近日，天津医科大学王霆/傅源/向嵩&电子科技大学余秋景团队在国际顶级期刊《Cell》发表一项重磅研究，首次鉴定并阐明了线粒体内负责催化重要辅酶NAD⁺水解的关键酶及其分子机制。这项研究不仅揭示了NAD⁺代谢调控的一个全新维度，更为理解线粒体功能稳态、代谢适应及相关疾病提供了革命性的见解。

图形摘要

研究背景：NAD⁺代谢的“黑箱”

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是生命体中最关键的辅酶之一，广泛参与能量产生、DNA修复、基因表达调控等多种基本生命过程。细胞通过精密调控NAD⁺的合成与降解来维持其动态平衡，这对于细胞健康和机体代谢至关重要。然而，尽管NAD⁺在细胞质和细胞核内的代谢途径已较为清晰，但它在“细胞动力工厂”线粒体内部是如何被特异性降解的，其分子执行者与调控机制长期以来一直是个黑箱。

研究突破：从“硅基”筛选到功能验证

为了寻找线粒体中的NAD⁺降解酶，研究团队另辟蹊径，采用了生物信息学方法进行大规模计算机模拟筛选，重点寻找潜在的NAD⁺结合蛋白。这一策略成功地将目标锁定在一个名为SELENOO（SelO）的线粒体蛋白上。随后的生化实验证实，SelO确实能够催化NAD⁺的水解反应，将其分解为两种产物：烟酰胺单核苷酸和单磷酸腺苷。该反应需要锰离子作为必需的辅因子。

分子机制：硒代半胱氨酸的关键角色

深入的结构与功能分析揭示了SelO催化活性的独特分子基础。研究发现，SelO蛋白C末端的三个关键氨基酸残基——硒代半胱氨酸-丝氨酸-丝氨酸构成的“CSS”基序，是其酶活性的核心。其中，第667位的硒代半胱氨酸残基尤为关键。硒代半胱氨酸被称为“第21种氨基酸”，通常存在于一些抗氧化酶的活性中心。此项研究首次发现硒代半胱氨酸在NAD⁺水解这一重要代谢反应中扮演催化角色，拓展了人们对硒生物学功能的认识。

生理功能：连接NAD+水解与脂质代谢调控

该研究的另一大亮点在于阐明了SelO催化的NAD⁺水解反应深远的生理意义。研究团队发现，SelO并非孤立运作，它能够直接与线粒体脂肪酸氧化途径中的多个关键酶发生物理结合，并抑制它们的活性。脂肪酸氧化是细胞利用脂肪产生能量的主要途径。因此，SelO通过水解NAD⁺，间接地对细胞的脂质利用起到了“刹车”般的调控作用。

更巧妙的是，这一调控系统是动态且智能的。研究发现，SelO的NAD⁺水解酶活性能够响应线粒体基质内pH值的升高。当细胞呼吸作用增强、能量需求旺盛时，线粒体基质会碱化（pH升高），这恰恰是线粒体代谢活跃的信号。此时，SelO活性被激活，通过水解NAD⁺和抑制脂肪酸氧化，防止线粒体因代谢持续过度激活而累积损伤，从而起到保护性反馈调节的作用，这对于维持线粒体长期健康至关重要。

研究意义与未来展望

该研究首次报道了线粒体NAD⁺水解酶SelO，解析了其依赖硒代半胱氨酸的独特催化机制，并系统阐述了该反应通过关联脂质代谢、响应能量状态信号来维持线粒体稳态的完整生理逻辑。它填补了NAD⁺代谢领域的关键空白，将NAD⁺水平调控、硒生物学、线粒体代谢与细胞保护机制紧密联系在一起。

这一基础研究的突破，为未来探索相关代谢性疾病（如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）的发病机制，以及开发靶向NAD⁺代谢的新型干预策略，开辟了极具潜力的新方向。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00161-3（转化医学网360zhyx.com）

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