抑制癌细胞降解！哈尔滨医科大学附属第二医院等单位合作发文：结直肠癌治疗新靶点

近日，哈尔滨医科大学附属第二医院/中国科学院杭州医学研究所‌和‌浙江省肿瘤医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Aptamer-Targeted PrPC Drives Colorectal Cancer Metastasis via a LYN-STAT3 Complex and Enables Liquid Biopsy Detection”，本研究中，研究人员采用Cell-SELEX策略开发了一种高亲和力的适配体探针WHY-3E，成功将细胞朊病毒蛋白（PrPC）鉴定为关键分子靶点。研究人员发现，PrPC在结直肠癌（CRC）组织中显著上调，且与不良临床预后密切相关。功能上，PrPC通过调控MSN促进肿瘤恶性表型，包括迁移和侵袭。值得注意的是，WHY-3E适配体在患者队列中检测PrPC阳性循环外泌体时，灵敏度达90.6%，特异性达89.0%。这些发现加深了对结直肠癌进展机制的理解，并为靶向PrPC的适配体在无创诊断中的应用提供了新的策略途径。

结直肠癌转移分子机制与PrPC介导的信号调控

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结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因，主要由转移性传播驱动。然而，尽管在了解结直肠癌进展的分子驱动因素方面做出了重大努力，但协调转移的复杂信号网络尚未完全阐明。

（PrPC）是一种糖基化的膜蛋白，近期证据表明，PrPC在多种恶性肿瘤的发展过程中也起着关键作用。PrPC定位于质膜，可作为信号传导枢纽发挥作用。PrPC通过与JNK通路上游分子相互作用，调节Rac1活性，促进伪足形成和细胞迁移。同时，PrPC在质膜上与EGFR共定位，增强其二聚化和活化，进而启动细胞内的转录程序。然而，这种以膜为中心的观点掩盖了更为复杂的生物学现实。

PrPC被证实具有作为结直肠癌筛查生物标志物的潜力

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鉴于WHY-3E对肿瘤细胞来源的外泌体具有极高的结合亲和力，研究人员进一步研究了其作为结直肠癌患者循环外泌体检测指标的潜力，以评估其作为液体活检生物标志物的临床应用价值。随后，研究人员将能够与PrPC蛋白结合的适配体命名为AptCRC-PrPC。研究人员从结直肠癌患者（n = 180例）和健康志愿者（n = 73例）的血液样本中分离出了循环外泌体。统计结果显示，与健康对照组相比，结直肠癌组中AptCRC-PrPC+循环外泌体的水平显著升高，其诊断准确率为90.1%，AUC值为0.944。此外，研究人员发现，在晚期肿瘤患者中，AptCRC-PrPC+循环外泌体的比例也明显升高，利用该指标区分早期和晚期疾病的准确率为75.6%，AUC值为0.811。与传统的血清肿瘤标志物CEA和CA19-9相比，AptCRC-PrPC+循环外泌体的检出率高达90.5%，远高于CEA的28.3%和CA19-9的13.9%，这一结果与先前的研究结果一致。

基于这些研究结果，研究人员旨在评估AptCRC-PrPC+ crExos在监测结肠癌治疗进展方面的应用潜力。研究结果表明，AptCRC-PrPC+ crExos在辅助诊断和术后监测方面优于传统的血清标志物，具有很高的临床应用前景。总之，WHY-3E适配体能够特异性识别来自结肠癌的PrPC+外泌体，其在诊断准确性及对术后变化的敏感性方面表现优异。

AptCRC-PrPC+ 循环外泌体可作为高灵敏度和高特异性的液体活检生物标志物

结论

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总之，研究人员证明PrPC通过直接调控MSN的表达，在促进细胞转移过程中起着致癌作用。研究人员还发现USP18能与PrPC结合，阻止其在结肠癌细胞中的降解。因此，PrPC/LYN/STAT3/MSN这条信号通路有望成为治疗结肠癌的新靶点。本研究证实了PrPC的恶性作用，并揭示了靶向PrPC在结肠癌治疗中的潜在价值。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75758

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