Cell 重磅研究！首次深入揭示了脑室内注射CAR-T治疗复发性胶质母细胞瘤时，患者自身内源性免疫系统的关键作用

近日，国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项重要研究成果：首次深入揭示了脑室内注射CAR-T治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）时，患者自身内源性免疫系统在治疗效果中的关键作用。研究团队对18例患者的62份样本进行了单细胞RNA测序，整合分析了通过储液囊连续采集的脑脊液样本、治疗前后的配对肿瘤组织以及CAR-T细胞输注产品，构建了迄今为止最高分辨率的颅内免疫动态图谱。

图形摘要

研究背景：突破性临床试验揭示免疫动力学全貌

胶质母细胞瘤是成人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤，中位生存期不足15个月，复发后缺乏有效治疗手段。此前临床试验显示，脑室内注射双特异性EGFR-IL13Rα2 CAR-T细胞在复发性GBM患者中展现出令人鼓舞的疗效，包括肿瘤缩小和生存期延长。然而，仍有相当比例的患者未能获益，且疗效往往短暂。

核心发现：三大内源性免疫指标决定临床结局

研究团队对18例患者的62份样本进行了单细胞RNA测序。研究发现，尽管所有患者输注后CAR-T细胞均被激活并在第7天达到峰值，但临床结局的差异并非由CAR-T细胞本身决定，而是与宿主内源性免疫系统的重塑模式密切相关：

1. 细胞毒性NK细胞扩增预示良好预后

应答者表现出显著的CD56^dimCD16^pos细胞毒性自然杀伤（NK）细胞扩增。从治疗前到治疗后第7天，应答者中这类NK细胞的比例中位数增加了31.0%，而非应答者仅增加8.9%。高NK细胞扩增组的中位无进展生存期为5.8个月，显著优于低扩增组的1.05个月；中位总生存期分别为19.3个月和7.4个月。

体外实验进一步证实，将CAR-T细胞与NK细胞联合培养可显著增强肿瘤细胞杀伤能力，并触发干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等效应细胞因子的强烈上调。

2. 调节性T细胞扩增阻碍治疗效果

非应答者则表现为调节性T细胞（Treg）的大量扩增。值得注意的是，Treg扩增程度与肿瘤缩小幅度呈显著负相关。TCR测序显示，这些扩增的Treg克隆从静止状态转变为高度增殖、强效抑制的表型，并通过LGALS9-HAVCR2和CTLA-4-CD80/CD86等配体-受体相互作用抑制树突状细胞功能，从而削弱抗肿瘤免疫。

3. 基线髓系免疫抑制状态预测耐药

研究还发现，治疗前脑脊液中高表达的“清道夫样”髓系免疫抑制程序与非应答显著相关。该程序以MSR1、MRC1和CD163等清道夫受体为特征，其高表达患者的总生存期显著缩短。

肿瘤微环境中的免疫逃逸机制

通过对6例接受二次手术患者的配对肿瘤组织分析，研究揭示了治疗压力下的肿瘤进化轨迹。部分患者中，EGFR靶抗原出现显著下调，提示免疫编辑导致的抗原丢失。同时，持续存在的恶性细胞上调了上皮-间充质转化（EMT）相关基因程序，这是一种适应性的损伤反应，帮助肿瘤抵抗免疫攻击。

研究意义与未来展望

这项研究为优化下一代CAR-T细胞治疗策略提供了重要依据。结果表明，脑脊液是一个具有免疫学意义的动态腔室，对于监测和治疗接受免疫治疗的GBM患者具有重要意义，宿主内源性免疫系统在脑室内CAR-T细胞治疗中扮演着关键角色，这一洞见将为结合CAR-T细胞与免疫调控策略的未来治疗方案提供指导。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00585-4

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