无创预测生物标志物！上海交通大学医学院附属胸科医院发文：克服肺癌耐药性的潜在治疗靶点

近日，上海交通大学医学院附属胸科医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“miR-941 in extracellular vesicles confers anlotinib resistance via Keap1/Nrf2 axis and represents a therapeutic target in non-small cell lung cancer”，在本研究中，研究人员发现源自EV的miR-941是通过Keap1/Nrf2通路导致阿洛替尼耐药性的关键因素。它是一种具有潜力的无创预测性生物标志物，同时也可作为克服NSCLC药物耐药性的治疗靶点。

非小细胞肺癌靶向与免疫治疗的耐药困境及未满足的临床需求

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目前，肺癌仍是癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85%。靶向治疗和免疫治疗的进步显著改善了特定人群的治疗效果，尤其是携带可靶向驱动基因突变或PD-L1表达升高的患者。然而，大多数患者最终会对这些治疗产生耐药性，部分患者甚至出现原发性耐药，导致疾病进展。对于这一不断增长的患者群体，特别是缺乏可干预驱动突变的患者，迫切需要有效的后续治疗选择，以延长生存期。

ThemiR-941/Keap1/Nrf2信号通路特征在阿洛替尼耐药患者肿瘤中得到验证

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为了将机制性发现与临床相关性联系起来，研究人员分析了14名非小细胞肺癌患者的肿瘤组织样本，并根据其对阿洛替尼治疗的反应将其分为耐药组和敏感组。RT-qPCR分析证实，与敏感组相比，耐药组肿瘤中miR-941的表达水平显著更高。

更重要的是，对这些样本进行的蛋白质免疫印迹分析揭示了一种与通路激活一致的独特分子特征。高miR-941表达的耐药肿瘤表现出Keap1蛋白的下调以及Nrf2的同步上调。此外，Nrf2的下游效应分子——包括抗凋亡蛋白（Bcl-2、Mcl-1）、促增殖因子TNF-α以及促迁移蛋白MMP9——在这些样本中均持续升高。该发现进一步得到了RT-qPCR结果的支持，显示相应基因的mRNA水平也有所增加。

为进一步评估miR-941在阿洛替尼治疗患者中的预后意义，研究人员进行了Kaplan-Meier生存分析。根据肿瘤中miR-941的中位表达水平，将患者分为高表达组和低表达组。如图所示，miR-941高表达（无应答者）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著短于miR-941低表达（有应答者）患者。这些结果表明，miR-941水平升高与阿洛替尼治疗后的不良临床结局相关，进一步支持其作为预测性和预后性生物标志物的转化价值。

综上所述，这些临床数据为研究人员在临床前模型中发现的信号通路提供了有力证据：miR-941表达升高可抑制Keap1，从而激活Nrf2并诱导致癌通路的启动。

miR-941/Keap1/Nrf2信号通路特征在阿洛替尼耐药患者肿瘤中处于激活状态

结论

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总体而言，本研究首次证明miR-941通过直接靶向Keap1并激活Nrf2通路，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发挥关键作用，介导了阿洛替尼耐药。这一发现拓展了人们对miRNA介导药物耐受机制的理解，揭示了miR-941此前未被认识的、依赖于特定背景的功能，该功能在治疗上具有重要意义，且在机制上区别于先前报道的miRNA功能。这些结果不仅阐明了一种新的耐药机制，还凸显了EV-miR-941作为有前景的无创生物标志物和治疗靶点的潜力，为晚期NSCLC的精准治疗提供了可操作的生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70721

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