重磅研究！中国科学技术大学翁建平/郑雪瑛/岳童团队多组学揭示1型糖尿病年龄相关内型中的微生物群、代谢物和免疫学异质性

近日，中国科学技术大学翁建平/郑雪瑛/岳童团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF:81.2）发表一项重要研究成果：通过整合肠道微生物组、血清代谢组、脂质组和外周免疫单细胞转录组的多组学分析，首次系统描绘了儿童1型糖尿病（T1D）不同发病年龄内型的分子特征图谱，为精准干预提供了潜在靶点。

图形摘要

研究背景：年龄决定疾病进程

1型糖尿病是一种由胰岛β细胞被自身免疫系统破坏导致的慢性疾病，好发于儿童和青少年时期。越来越多的证据表明，T1D并非单一疾病实体，其临床表现、进展速度、残余β细胞功能和免疫病理特征均存在显著异质性，其中发病年龄是最关键的分层因素之一。

既往组织病理学研究显示，7岁前确诊的患儿胰岛炎更为严重，CD8+ T细胞和CD20+ B细胞浸润水平更高，β细胞损失更广泛；而13岁及以后确诊的患者则呈现相反模式。然而，这些差异背后的分子机制一直未被充分阐明。

研究方法：多维度全景式解析

研究团队纳入了108名新诊断的儿童T1D患者和56名年龄、性别匹配的健康对照，将患者按发病年龄分为三组：早发型（<7岁）、中间型（7-12岁）和晚发型（≥13岁）。通过对粪便样本的宏基因组测序、血清代谢组学和脂质组学分析，以及外周血单个核细胞的单细胞RNA测序，构建了跨层次的分子网络。

核心发现：三大亚型各具独特分子标签

1、肠道微生物：年龄特异的菌群指纹

研究发现，不同发病年龄的T1D患者拥有截然不同的肠道菌群特征：

• 早发型：富集Acetatifactor属，关联戊糖和葡萄糖醛酸互变途径

• 中间型：富集厚壁菌门Firmicutes A

• 晚发型：富集拟杆菌科Bacteroidaceae，苯丙氨酸代谢通路最为活跃

2、代谢物与脂质：从免疫激活到代谢紊乱的转变

在代谢层面，各组同样呈现出鲜明差异：

• 早发型患者哌啶酸升高最显著，提示环境因素可能参与早期发病

• 中间型患者睾酮水平异常增高

• 晚发型患者N-乙酰高瓜氨酸水平最高，且血脂紊乱明显，总胆固醇升高、高密度脂蛋白降低

脂质组学分析进一步揭示，溶血磷脂酸LPA在早发型中特异性升高，而不同类型的甘油三酯则在中间型和晚发型中分别占主导地位。

3、免疫微环境：B细胞比例呈梯度递减

最引人注目的发现来自免疫细胞分析。外周血B细胞占总淋巴细胞的比例在早发型中最高，中间型居中，晚发型最低。功能分析显示，早发型B细胞高度富集免疫相关通路如NF-κB激活，而晚发型则偏向氨基酸代谢通路，中间型呈现混合特征。

机制突破：解密微生物-代谢物-免疫轴

研究团队构建了大规模多组学相互作用网络，识别出665个直接的微生物-基因连接和2608个微生物-代谢物/脂质-基因三元互作关系。其中一条通路尤为值得关注：

Dialister invisus（一种肠道细菌）→ 二十二碳五烯酸（DPA）→ STMN1基因

该细菌在早发型T1D中特异性富集，并通过DPA上调B细胞中STMN1的表达。体外实验证实，高浓度DPA刺激可促进B细胞增殖、上调STMN1表达，并增加白细胞介素-6和IgM的分泌，提示其可能通过激活B细胞参与早期T1D的免疫病理过程。

研究意义与未来展望

该研究首次在多组学层面揭示了不同发病年龄T1D患者的分子异质性，早发型以免疫激活为主导，晚发型以代谢紊乱为主要特征，中间型则兼具两者特点。这为理解为何不同年龄起病的患者病程差异如此之大提供了分子基础。研究还指出，中间型作为过渡状态的存在，暗示T1D可能存在一个连续的疾病谱系，而非截然分开的亚型。这一发现对于优化临床试验设计、开发基于生物标志物的风险分层策略具有重要意义。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02724-2

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