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预测耐药患者! 美国范德堡大学医学中心：免疫治疗耐药机制新见解

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导读	免疫检查点抑制剂（ICI）在多种癌症治疗中改善了患者的生存率，但在乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌中的应用效果仍受限，受益患者比例不足10%。

近日，美国范德堡大学医学中心研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Monitoring systemic immune responses to checkpoint inhibition in breast cancer reveals host responses and mechanisms of resistance”，本研究表明系统性宿主免疫而非肿瘤自身机制发挥了作用。通过细针穿刺对原发肿瘤的转录组学分析显示，细胞毒性 T 细胞反应上调和炎症干扰素信号传导（在基线水平和抗程序性死亡配体 1 给药后）与对 ICI 的良好反应相对应。对外周血的纵向分析发现，在治疗开始前，耐药小鼠的髓系细胞募集增强。在 ICI 治疗的人类乳腺癌患者中，通过外周血的纵向评估也观察到了类似的效果。使用纳瓦拉辛（CXCR1/2 抑制剂）阻断髓系细胞募集可改善 ICI 反应，进一步抑制肿瘤生长并提高生存率。这些发现为了解耐药机制提供了见解，并表明有可能采用微创策略（从外周血中采集全身免疫细胞样本）来识别可能对免疫检查点抑制剂有反应的患者。这种方法可能有助于制定降级策略，以减轻治疗毒性并限制不必要的治疗

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012606#sec-16

免疫检查点抑制剂在乳腺癌治疗中的挑战与现状

免疫检查点抑制剂（ICI）的应用改变了癌症患者的治疗选择。ICI 能够强有力地激活免疫系统以清除肿瘤。然而，尽管在治疗多种肿瘤类型（如非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤）方面取得了广泛的临床成功，但在其他一些实体瘤中，尤其是乳腺癌，其疗效有限但效果明确。

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。尽管在诊断和治疗策略方面取得了进展，但由于分子和临床亚型的多样性，乳腺癌的治疗仍然是一个重大挑战。通常，乳腺癌的治疗取决于肿瘤的激素受体和人表皮生长因子受体 2（HER2）状态。近年来，免疫疗法已成为乳腺癌患者，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）患者的一种有前景的治疗方式。尽管利用免疫系统的力量来靶向并消灭肿瘤细胞具有潜力，但许多乳腺癌患者对治疗没有反应。此外，在最初有反应的患者中，反应的有效性和持久性也存在显著差异，从病理完全缓解（pCR）到耐药，甚至在某些情况下复发。这种对免疫疗法反应的异质性是有效治疗乳腺癌的一个主要挑战。

抗PD-L1联合髓系细胞阻断增强体内免疫治疗反应

研究人员将髓系细胞阻断（CXCR1/2）与抗 PD-L1 联合使用，以评估其在使对免疫检查点抑制剂具有内在耐药性的肿瘤敏感方面的效用。为此，研究人员研究了口服小分子抑制剂纳瓦瑞辛阻断 CXCR1/2 的效果，以期与抗 PD-L1 联合使用进一步抑制髓系细胞向肿瘤的募集。研究人员发现，这种组合协同增加了体内反应，抑制了肿瘤生长并提高了生存率。为了进一步验证 CXCL1/2 在介导小鼠对抗 PD-L1 耐药性中的作用，研究人员采用了反向策略，使用多西环素诱导型载体在 EMT6 肿瘤细胞中强制表达小鼠 Cxcl1 和 Cxcl2。诱导 CXCL1 和 CXCL2 的产生显著增加了 Ly-6G+细胞，从而证实了中性粒细胞向原发肿瘤部位的动员。由于 Cxcl1/2 的诱导，肿瘤髓样细胞的增多与抗 PD-L1 治疗的完全缓解率降低显著相关。