Nature | 破解T细胞命运调控密码，研究团队构建转录综合性因子图谱，系统揭示调控T细胞不同分化状态的关键转录因子

近日，国际顶尖期刊《Nature》发表一项开创性研究：研究团队构建了一个综合性转录因子图谱，系统揭示了调控CD8⁺T细胞不同分化状态的关键转录因子。这项研究首次通过整合多组学数据与功能性筛选，精准识别出能够选择性调控T细胞衰竭程序的关键因子。

研究人员聚焦于两种转录相似但功能相反的T细胞状态：终末耗竭T细胞（TEX_term）和组织驻留记忆T细胞（TRM）。尽管这两种细胞状态在转录上高度相似，但它们对肿瘤免疫的结果产生截然不同的影响——TRM细胞具有保护性功能，而TEX_term细胞则表现为功能障碍。

CD8⁺ T细胞分化状态的转录组与表观基因组图谱及转录因子鉴定流程

多组学图谱，揭示T细胞分化调控网络

TEX_term与TRM细胞状态中转录因子网络的全局分析

为解析T细胞状态分化的调控机制，研究团队分析了121个CD8⁺T细胞样本的转录组和染色质可及性数据，涵盖九种不同的T细胞状态。通过整合这些数据，研究人员构建了一个全面的基因调控网络，采用改进的分析流程，计算每种转录因子在不同细胞状态中的活性。

这一分析成功鉴定了309个关键转录因子，其中包括136个“单状态”转录因子和173个“多状态”转录因子。特别值得注意的是，研究发现了34个TEX_term特异性转录因子和20个TRM特异性转录因子。

转录因子活性分析揭示，尽管TEX_term和TRM细胞在转录组水平上高度相似，但它们受到不同的转录因子网络调控。这些特异性转录因子成为精准调控T细胞分化的关键靶点。

TEX_term驱动性转录因子的体内Perturb-seq验证

创新筛选平台，鉴定关键调控因子

在TEX_term与TRM分化中具有不同作用的转录因子的功能验证

为评估这些转录因子的功能，研究团队开发了一种体内Perturb-seq筛选平台，将体内CRISPR筛选与单细胞RNA测序技术相结合。

研究人员设计了一个包含19个转录因子的向导RNA文库，在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染模型中进行了筛选。结果显示，敲除大多数TEX_term相关转录因子显著减少了终末耗竭T细胞的分化。

特别值得关注的是，研究人员新发现的ZSCAN20和JDP2这两个转录因子，在T细胞中的功能此前完全不为人知。实验证实，敲除这些因子可将TEX_term细胞分化降低54%和43%，同时增强效应功能。

精准调控，实现T细胞状态编程

靶向TEX_term单状态转录因子可增强肿瘤控制

研究最具突破性的发现在于，选择性靶向TEX_term特异性转录因子不会影响TRM细胞的形成。这意味着我们可以精确地将T细胞分化导向保护性的TRM状态，而避免功能障碍性的TEX_term状态。

此外，研究还发现KLF6是TRM细胞的特异性转录因子。过表达KLF6可在急性病毒感染中显著增强TRM细胞形成，而在慢性感染中不会加剧终末耗竭。

这种精准调控能力为细胞免疫治疗提供了新的可能性。通过靶向单状态转录因子，研究人员成功实现了T细胞状态的特异性编程，为下一代细胞治疗策略奠定了基础。

跨物种验证，推动临床转化潜力

为验证这些发现在人类中的相关性，研究团队分析了人类肿瘤浸润CD8⁺T细胞的单细胞多组学数据。结果显示，小鼠中发现的TEX_term相关转录因子在人类T细胞中同样表现出活性富集。

在人类原代T细胞中敲除ZSCAN20或JDP2，能够显著降低抑制性受体表达，同时提高效应细胞因子产生。这表明这些转录因子在人类T细胞中同样扮演着重要角色。

更重要的是，将Zscan20或Jdp2敲除与抗PD1治疗联合使用，显示出显著的协同抗肿瘤效果，为改善现有免疫检查点阻断疗法提供了新策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09989-7（转化医学网360zhyx.com）

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