Cell重磅研究！西湖大学张兵/周挺团队揭示神经调控免疫新机制，首次系统阐明“精神压力—神经活动—免疫监视波动”完整因果链条

当我们感到长期压力大时，更容易出现皮肤问题甚至疾病进展。近日，西湖大学张兵/周挺团队在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表了题为“Sympathetic-Epithelial Crosstalk Governs Tissue-Resident Memory T Cell Immunosurveillance in the Skin” 的研究论文，揭示了这一现象背后的科学机制：交感神经能够通过遥控皮肤中的角质形成细胞，动态调整驻扎在皮肤中的免疫细胞数量，从而影响皮肤的抗癌能力。该研究首次系统阐明了“精神压力—神经活动—免疫监视波动”之间的完整因果链条，为未来开发针对神经-免疫回路的新型治疗方法提供了理论基础。

图形摘要

研究背景：皮肤中的免疫哨兵

在我们的皮肤表皮和毛囊中，驻扎着一支特殊的“免疫哨兵”部队——CD8⁺组织驻留记忆T细胞（TRM）。这些细胞是皮肤的第一道防线，能够长期驻守在外界环境接触的最前线。

TRM细胞能够在第一时间识别并应对感染或肿瘤发生，是决定皮肤局部免疫监视强度的关键细胞群。它们像常驻在皮肤小城的巡逻队，时刻保持戒备，一旦发现病原体入侵或细胞癌变的蛛丝马迹，便会立即出击。

长期以来，科学家们注意到压力状态常伴随免疫波动，但系统性的压力信号如何被传递到组织内部并影响局部免疫监视的强弱，一直缺乏明确的细胞与分子机制解释。

核心发现一：神经遥控免疫的新通路

研究团队发现了 “交感神经—上皮细胞—CD8⁺ TRM”这一从神经系统直达免疫前线的调控通路。

研究团队通过精细的免疫荧光染色发现，虽然TRM细胞与交感神经共同存在于皮肤中，但两者并不直接接触。交感神经并非直接命令免疫细胞，而是通过释放去甲肾上腺素（NE），作用于角质形成细胞表面的β2-肾上腺素能受体（ADRB2），间接调控免疫细胞的数量。

高分辨率成像与电镜观察显示，部分交感神经末端延伸至表皮基底层附近，并在上皮细胞周围形成富含突触小泡的类突触结构，为神经递质的精准递送提供了形态学依据。

研究团队通过遗传学验证证实，仅在上皮细胞中敲除ADrb2基因，就足以模拟交感神经抑制带来的TRM扩增效应；而在T细胞、髓系细胞或成纤维细胞中敲除ADrb2则不会产生相同效果。

核心发现二：上皮细胞的关键中介作用

在TRM数量调控过程中，上皮细胞扮演着不可或缺的“信号中转站”角色。

研究发现，当交感神经活性降低时，角质形成细胞会增加分泌一种名为CXCL16的信号分子。这种分子能够招募CXCR6⁺效应T细胞进入皮肤，将它们“安置”在表皮中并获得TRM表型。

上皮细胞通过分泌CXCL16趋化因子，精准招募循环系统中的T细胞进入皮肤，而不是通过促进现有TRM细胞的局部增殖来扩大队伍。

当研究人员通过实验使上皮细胞无法分泌CXCL16时，即使交感神经处于弱信号状态，皮肤中的TRM数量也不会增加。同样，在T细胞中敲除CXCL16受体CXCR6，也会消除交感神经抑制诱导的TRM增加。

实验验证：压力影响抗癌能力

为验证这一机制的实际意义，研究团队在皮肤黑色素瘤模型中进行了实验。结果令人震惊：抑制交感神经可以显著提高小鼠对皮肤黑色素瘤的抵抗力。

在动物实验中，抑制交感神经的小鼠肿瘤完全消失的比例增加了一倍。即使发生肿瘤，其生长速度也明显减慢，生存率从30%大幅提升至70%。

进一步实验证实，这种保护作用正是通过CXCL16介导的。当使用抗体阻断CXCL16功能时，抑制交感神经所带来的抗癌优势就完全消失了。

相反，在小鼠压力模型中，交感神经活性显著升高，下调了上皮CXCL16表达水平，进而导致TRM数量下降，伴随肿瘤进展加速。这表明急性压力期间的交感神经活动增强确实会抑制皮肤的免疫监视能力。

研究意义与未来展望

这项研究不仅揭示了“神经-上皮-免疫”三方对话的新机制，更为未来疾病治疗提供了新思路。

从理论上看，这项工作将机体的系统性精神压力反应与局部组织内的免疫稳态维持建立了清晰的机制连接，为理解神经免疫相互作用提供了重要框架。从实际应用看，靶向“神经-上皮”调控轴，有望在不直接激活全身免疫的前提下增强局部免疫监视能力，为肿瘤发生早期免疫防线的干预提供新策略。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01492-8（转化医学网360zhyx.com）

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