董晨院士领衔！系统阐明肠道内一群关键免疫细胞的功能分化图谱与调控程序，为感染防御与免疫治疗提供潜在新靶点

近日，西湖大学医学院董晨院士团队在国际顶级免疫学期刊《Immunity》发表一项最新研究：系统阐明了肠道内一群关键免疫细胞的功能分化图谱与调控程序。该研究揭示了肠道γδ上皮内淋巴细胞如何响应微生物信号，从“预备队”分化为具有杀伤功能的“战斗部队”，为理解肠道感染防御机制及开发相关免疫疗法提供了重要的理论依据。

图形摘要

核心发现

肠道上皮内淋巴细胞是驻扎在肠道黏膜第一道防线的常驻卫兵，其中携带γδ T细胞受体的细胞在维持肠道稳态和抵御感染中扮演着不可或缺的角色。然而，它们的功能调控机制长期以来并不清晰。

研究综合运用流式细胞术、单细胞与群体转录组测序、遗传修饰小鼠模型及体内功能实验，对稳态肠道环境中的γδ上皮内淋巴细胞进行深入解析。研究首次明确鉴定出肠道γδ上皮内淋巴细胞中存在两个功能迥异的亚群：一类是干细胞样亚群，其特征是表达CD160、TCF1和BCL6分子；另一类是效应细胞样亚群，高表达颗粒酶B和BLIMP1，具备直接的细胞杀伤能力。研究证实，在正常肠道菌群或病原体感染的刺激下，干细胞样亚群能够定向分化为效应细胞样亚群，从而迅速增强局部的免疫防御能力。

机制解析

研究进一步深入解析了驱动这一分化的核心信号通路。研究发现，细胞因子白介素12与白介素15、以及T细胞受体信号协同作用，激活了STAT4-BLIMP1信号轴，从而驱动干细胞样细胞向效应细胞分化。其中，白介素12的信号对于效应细胞最终发挥杀伤功能至关重要。

在转录因子层面，研究揭示了精妙的“拮抗”调控网络：TCF1和BCL6共同维持了干细胞样细胞的状态，而BLIMP1则主导效应细胞的分化与功能。基因敲除实验表明，缺失BLIMP1不仅会完全阻断效应细胞亚群的发育，还会显著削弱机体清除肠道病原体的能力，直接证明了该亚群在宿主防御中的关键作用。

研究意义与未来展望

这项研究清晰地描绘了从微生物信号到细胞因子信号，再到核心转录因子网络，最终调控肠道γδ T细胞功能分化的完整层级式调控程序。该发现不仅深化了对肠道黏膜免疫的理解，其揭示的关键分子（如BLIMP1、IL-12R信号通路）也为未来开发针对肠道感染、炎症性疾病乃至肿瘤的免疫治疗策略提供了新的潜在靶点。通过调控这一分化路径，或许能够精准“赋能”肠道免疫系统，增强其防御能力。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00027-0

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