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新免疫调节功能！苏州大学附属第四医院等单位发文：有前景的抗肿瘤治疗靶点

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导读	总的来说，CSC 乙酰辅酶 A 在抗肿瘤治疗中是一个很有前景的治疗靶点。

近日，苏州大学附属第四医院/上海交通大学医学院附属仁济医院/上海交通大学附属第六人民医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Cancer Stem Cells Shift Metabolite Acetyl-Coenzyme A to Abrogate the Differentiation of CD103+ T Cells”，在此，研究人员证明了癌症干细胞（CSCs）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中对 CD103+ T 细胞分化起着关键的抑制作用。具体而言，CSCs 通过依赖外泌体的途径促进代谢物乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）向相互作用的 T 细胞转移。Blimp-1 的乙酰化增强了其与 E3 泛素连接酶 LIS1 的相互作用，从而促进 Blimp-1 的降解，最终阻碍 CD103+ T 细胞的分化。相应地，使用 CD133 抗体偶联纳米颗粒靶向 CSCs 和 acetyl-CoA 生物合成可增加肿瘤浸润的 CD8+CD103+ T 细胞并抑制肿瘤生长。尤其是，使用 NSCLC 患者来源的类器官（PDOs）和人源化 PDO-NSG 嵌合体的研究证实，阻断 acetyl-CoA 的生成、CSCs 的外泌体分泌以及参与 Blimp-1 乙酰化和泛素化的关键酶能够有效恢复 CD103+ T 细胞的分化。总的来说，CSC 乙酰辅酶 A 在抗肿瘤治疗中是一个很有前景的治疗靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513535

非小细胞肺癌治疗之挑战：聚焦T细胞机制优化策略

肺癌仍是癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占临床患者的主导地位，约占 85%。对于无法手术切除的患者，免疫治疗与放化疗相结合正成为新的标准治疗方案。癌症的发展和进展与肿瘤微环境（TME）中癌细胞和抗肿瘤 T 细胞之间的相互作用密切相关。TME 是一个复杂的生态系统，包含成纤维细胞、内皮细胞以及先天性和适应性免疫细胞。肿瘤细胞能够扰乱 T 细胞上免疫检查点蛋白的表达，这是关键的免疫逃逸机制。这一原理支持在 TME 中应用免疫检查点阻断（ICB）疗法。然而，在临床实践中，大多数患者对包括 ICB 在内的治疗方案无反应，甚至可能导致一系列器官特异性炎症，甚至多器官衰竭。因此，探究抗肿瘤 T 细胞的缺陷和功能障碍的机制对于优化临床治疗具有重要意义。

靶向CSC-T 细胞相互作用以挽救 CD103+ T 细胞分化并限制非小细胞肺癌的生长

尽管小鼠肿瘤模型极大地促进了研究人员对肿瘤生物学的理解，并在抗肿瘤疗法的开发中发挥了关键作用，但在小鼠研究中表现出疗效的药物却常常在人类肿瘤中失效。相比之下，患者来源的类器官（PDOs）对于常规药物和试验性药物的反应特征与相应患者的情况极为相似。因此，研究人员从非小细胞肺癌（NSCLC）患者身上获取了外周血单个核细胞（PBMCs），并培养了与其匹配的 PDOs，以模拟体内条件，并评估靶向CSC 介导的 Blimp-1 乙酰化的靶向治疗在转化应用中的效果。尽管 NSCLC PDOs 能够降低相互作用的 T 细胞中 Blimp-1 的蛋白水平，但用 BMS303141 和 ACSS2 抑制剂预先处理 PDOs 能够有效恢复 Blimp-1 的表达以及 CD103+ T 细胞的分化。这一效果通过预先用 ACLY 和 ACSS2 靶向 shRNA 转染 PDOs 并与 PBMC 共培养得到证实，同样促进了 CD103+ T 细胞的分化。此外，在 T 细胞中敲低 GCN5 也恢复了 PDO 条件下 CD103+ T 细胞中 Blimp-1 的蛋白水平。尤其是，在肺类器官（PDOs）中靶向乙酰辅酶 A 合成以及在 T 细胞中靶向 GCN5 显著抑制了非小细胞肺癌（NSCLC）肺类器官的生长。这些发现表明，破坏肿瘤干细胞介导的 Blimp-1 乙酰化是治疗非小细胞肺癌的一种有前景的策略。