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肺腺癌进展关键机制！南昌大学第一附属医院发文：有前景的抗癌新策略

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导读	乳酸化是一种与糖酵解过程密切相关的新颖翻译后修饰，但乳酸化与糖酵解之间的调控机制尚不明确。乳酸脱氢酶A (LDHA) 催化乳酸的生成，提供乳酸化修饰基团。然而，乳酸化是否发生在LDHA本身上仍然未知。

近日，南昌大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Lactylation Enhances the Activity of Lactate Dehydrogenase A and Promotes the Chemoresistance to Cisplatin Through Facilitating DNA Nonhomologous End Junction in Lung Adenocarcinoma”，本研究发现，乳酰化可促进肺腺癌（LUAD）中乳酸脱氢酶 A（LDHA）的酶活性，进而通过正反馈回路提高细胞整体乳酰化水平。筛选发现赖氨酸 81 和赖氨酸 318 是 LDHA 的关键乳酰化位点，AARS1是介导乳酰转移的酶。质谱分析表明，包括 FEN1、XRCC5 和 XRCC6 在内的许多参与 DNA 非同源末端连接（NHEJ）的蛋白质可能受乳酰化调控。这些蛋白质的去乳酰化显著阻碍了 FEN1-RAD1-RAD9A-HUS1 复合物的形成，从而导致 NHEJ 功能障碍，并增加癌细胞对顺铂的敏感性。总之，这项工作确定了 LDHA 乳酰化是加速 LUAD 进展的关键机制，并揭示了这种乳酰化如何影响 LUAD 细胞对顺铂的敏感性，这加深了对乳酰化介导的肿瘤进展的理解，并为潜在的新型抗癌策略提供了依据。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510733

乳酸化：代谢重编程下肿瘤进展的“神秘推手”

代谢重编程是癌症的一个显著特征。与正常细胞不同，肿瘤细胞即使在有氧环境中也倾向于通过糖酵解快速产生能量，这一现象被称为瓦伯格效应，是肿瘤细胞维持高增殖率的关键因素之一。乳酸作为糖酵解的代谢副产物，不仅充当能量底物和信号分子，还是新发现的翻译后修饰——乳酸化的修饰基团。乳酸化既可发生在组蛋白上，也可发生在非组蛋白上。大量证据表明，乳酸化在神经兴奋、巨噬细胞极化、先天免疫防御和肿瘤发展等方面发挥着重要作用。在肿瘤中，乳酸化已被证明通过调节化疗耐药性、恶性转化、自噬和抗肿瘤免疫来影响肿瘤进展。

乳酸脱氢酶 A 通过调节肺腺癌细胞的全局乳酰化影响 DNA 损伤修复

研究人员通过检测 FEN1、XRCC5 和 XRCC6 蛋白的乳酰化情况来验证质谱分析的结果。此外，先前已被证实受乳酰化调控的 MRE11 和 NBS1 也得到了验证。研究人员还发现，在 A549 细胞中敲低 LDHA 后，这三种蛋白的乳酰化水平显著降低，而重新表达 LDHA-WT 后，这三种蛋白的乳酰化水平显著升高，但过表达 LDHA-2KR 并未表现出这种效果。整体乳酰化水平也呈现出相同的趋势。这些结果表明，LDHA 影响参与 DNA 损伤修复的蛋白质的乳酰化水平。为了进一步探究这些蛋白质的乳酰化是否会影响 DNA 损伤修复功能，研究人员用奥马特酸处理细胞，发现奥马特酸显著抑制了 FEN1-RAD1-RAD9A-HUS1 四元复合物的形成，这是 NHEJ 所必需的。同时，奥马特酸也显著抑制了 XRCC5-XRCC6 二元复合物的形成。研究人员还发现 K345R 突变显著降低了 FEN1 的乳酰化水平。进一步的研究表明，与野生型 FEN1 相比，FEN1-K345R 与 DNA 损伤修复衔接分子的相互作用明显减弱——这一现象与草酰胺处理后的观察结果高度一致。这表明 LDHA 通过调节参与该过程的蛋白质的乳酰化来影响非同源末端连接（NHEJ）。