STTT重磅研究！单细胞揭示肺癌循环Treg新亚型Tregfci ETS1调控肿瘤免疫微环境新机制

近日，复旦大学附属中山医院相关团队在国际期刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》 发表题为 “Single-cell identifies and validates human circulating Treg subtype/state Tregfci in non-small cell lung cancer” 的研究论文。该研究聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）中的免疫调控细胞，利用单细胞转录组、空间转录组、多重免疫染色及功能实验，识别并系统验证了一类新的循环调节性T细胞亚型/状态——Tregfci。研究进一步发现，转录因子 ETS1 是调控Tregfci迁移、代谢重编程和免疫功能的重要因子，为理解肺癌免疫逃逸和肿瘤微环境重塑提供了新的视角。

图1  原文首页与题目信息。研究发表于 Signal Transduction and Targeted Therapy，聚焦非小细胞肺癌中循环Treg新亚型/状态Tregfci的识别、验证与机制解析。

免疫微环境中，Treg为何重要？

调节性T细胞，也就是Treg，是维持免疫稳态的重要细胞群。在正常状态下，它们可以防止免疫系统过度反应；但在肿瘤中，Treg也可能抑制抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统清除。

因此，准确识别肿瘤相关Treg亚型，不仅有助于解释肺癌免疫微环境的形成机制，也可能为肿瘤诊断、疗效监测和免疫治疗靶点开发提供新方向。过去，单细胞测序已经发现了大量免疫细胞亚型。但问题在于：这些亚型中，哪些真正具有疾病特异性？哪些与肿瘤组织相关？哪些具有临床转化价值？这正是本研究试图回答的关键问题。

建立rOER评价体系：让单细胞发现更接近临床验证

为了筛选真正具有疾病意义的T细胞亚型，研究团队建立了基于区域重叠表达率（regional overlap-expression rate, rOER）的细胞身份标志基因组合评价体系。

简单来说，rOER可以帮助研究者判断某组标志基因是否能够稳定、特异地代表某一类T细胞亚型。研究团队整合自建数据库和公共单细胞数据库，从约300个候选T细胞标志基因组合中进行筛选、分类和验证，并进一步比较非小细胞肺癌患者术前血液、术后血液、肿瘤组织和癌旁组织中的T细胞变化。

这一方法使研究不再停留于“发现一个细胞群”，而是进一步进入“验证其疾病特异性、组织特异性和临床相关性”的阶段。

图2  rOER-ciMGPs评价体系与研究流程。研究团队从候选T细胞标志基因组合出发，经rOER特异性评价后，在术前/术后血液、肿瘤组织和癌旁组织中系统验证T细胞亚型。

发现Tregfci：一个与肺癌密切相关的循环Treg亚型

研究最终锁定了一类新的Treg亚型/状态——Tregfci。该细胞群以FOXP3、CTLA4、IL2RA为核心标志，在非小细胞肺癌患者术前外周血和肿瘤组织中明显富集，而在术后血液中显著下降或消失。

这说明Tregfci可能与肿瘤存在状态密切相关。换句话说，当肿瘤存在时，Tregfci在循环和局部组织中更加活跃；当肿瘤切除后，其在血液中的水平明显降低。

更重要的是，研究还发现Tregfci高表达与肺癌患者较差的总生存相关，提示其可能具有预后评估价值。

图3  Tregfci在血液、肺癌组织及多种疾病背景中的验证。Tregfci在非小细胞肺癌患者外周血和肿瘤组织中富集，并可通过流式细胞术和组织检测进一步验证。

空间转录组揭示：Tregfci聚集在肿瘤与正常组织交界处

免疫细胞在哪里出现，往往决定了它们可能发挥什么作用。研究团队利用空间转录组和多重免疫染色技术进一步观察Tregfci在组织中的空间分布。

结果显示，Tregfci并非随机散布在肺癌组织中，而是主要富集于肿瘤组织与正常组织交界区域，以及特定肿瘤微生态位中。

这个位置非常关键。肿瘤与正常组织交界处通常是肿瘤侵袭、免疫细胞浸润和细胞间通讯高度活跃的区域。Tregfci在这一位置聚集，提示其可能参与局部免疫屏障形成、肿瘤微环境重塑以及肿瘤细胞与免疫细胞之间的动态交流。

图4  Tregfci的空间分布与多重免疫染色验证。空间转录组和免疫染色提示，Tregfci主要富集于肺癌组织与癌旁正常组织交界区域。

ETS1成为关键调控因子：连接循环免疫与肿瘤局部生态

进一步机制研究发现，转录因子ETS1在Tregfci中显著上调。研究团队通过ETS1敲低、敲除、过表达和抑制剂处理等实验，证明ETS1与Tregfci的核心标志基因表达、细胞迁移能力、代谢重编程以及线粒体功能密切相关。

研究结果提示，ETS1可能促进Tregfci从循环系统迁移进入肿瘤组织，并通过癌细胞来源的趋化信号参与肿瘤微环境重塑。由此，ETS1-Tregfci轴可能成为连接外周循环免疫状态与肿瘤局部免疫生态的重要桥梁。

图5  ETS1在Tregfci中的表达特征。差异表达和空间分析显示，ETS1在Tregfci相关状态中上调，并与肿瘤区域、Treg聚集及免疫功能变化相关。

图6  ETS1/Tregfci功能验证实验。通过细胞共培养、刺激、敲低和功能检测，研究评估Tregfci相关标志基因、细胞杀伤、增殖、凋亡、细胞因子及线粒体功能变化。

从代谢到线粒体：Tregfci不仅是标志物，也是功能状态

研究进一步从代谢和细胞器互作角度解释Tregfci的功能状态。ETS1相关调控不仅影响FOXP3、CTLA4和IL2RA等Tregfci核心标志，也可能通过代谢重编程、线粒体功能和细胞内结构互作，改变Tregfci在肿瘤微环境中的行为。

这提示Tregfci不是一个静态标签，而是一个具有迁移、代谢和免疫调控特征的动态细胞状态。对这一状态的深入理解，有助于从系统免疫与局部微环境两个层面认识非小细胞肺癌的免疫逃逸过程。

图7  Tregfci相关代谢和线粒体功能变化。多组学结果提示，ETS1-Tregfci轴与代谢重编程、细胞器互作和线粒体功能密切相关。

从基础发现到临床转化：Tregfci有望成为肺癌免疫监测新指标

这项研究的价值，不仅在于发现了一个新的Treg亚型，更在于建立了一套从“单细胞发现”走向“临床验证”的系统研究路径。

第一，Tregfci在非小细胞肺癌术前血液和肿瘤组织中富集，术后明显下降，提示其可能用于动态监测肿瘤相关免疫状态。

第二，Tregfci可以通过流式细胞术和免疫染色等方法进行检测，具备进一步转化为临床检测指标的潜力。

第三，Tregfci与患者预后相关，提示其可能成为肺癌风险分层和预后评估的新型免疫标志物。

第四，ETS1-Tregfci轴揭示了潜在干预靶点，为未来靶向肿瘤免疫微环境提供了新的研究方向。

图8  ETS1-Tregfci轴的整合机制模式图。研究提出，ETS1可能促进Tregfci从循环系统进入肿瘤组织，并参与肿瘤免疫微环境重塑，为肺癌免疫监测和靶向干预提供新方向。

结语

免疫细胞并不是肿瘤发生发展过程中的旁观者。它们在外周血、肿瘤组织和局部微环境之间不断迁移、通讯和重塑生态系统。Tregfci的发现，使我们能够从循环免疫和空间微环境两个维度重新理解非小细胞肺癌中的免疫调控网络。ETS1-Tregfci轴的提出，也为肺癌免疫分型、预后评估和靶向干预提供了新的研究线索。

未来，随着更多大样本、多中心和标准化检测研究的开展，Tregfci有望从单细胞图谱中的一个新发现，进一步走向肺癌精准免疫监测和临床转化应用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02677-6

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