肺癌早筛新突破！Cell重磅发布新型血浆蛋白标志物可提前五年预测风险，并指导精准预防

近日，一项发表于国际顶尖期刊《Cell》的最新研究为肺癌的早期预警和精准预防带来了革命性希望。研究团队利用人工智能技术，从数万人的血液样本中鉴定出一个由14种蛋白质组成的血浆特征信号。该信号不仅能在个体被临床确诊前超过五年就预测其肺癌风险，还能识别出最可能从特定的抗炎预防性治疗中获益的人群，从而将肺癌预防的“门槛”大幅降低，这项研究为在健康人群中实施“分子癌症预防”提供了关键工具。

图形摘要

核心发现：AI从血液中“读出”五年后的肺癌风险

研究团队基于UK Biobank的大规模血浆蛋白质组学数据。他们开发了一种机器学习框架，分析了近5万名参与者基线的2923种血浆蛋白数据，并结合其长期健康记录（中位随访5.6年），最终锁定了一个由14种蛋白质组成的特征信号，该信号与未来肺癌发病率显著相关。

令人信服的是，研究团队在来自英国、美国、冰岛、中国等的八个独立外部队列（总计包含2198例肺癌病例和53641名对照）中验证了这一信号的预测能力。所有14种蛋白都与未来的肺癌风险呈正相关。这14种蛋白功能多样，涉及炎症信号（如CXCL17）、细胞外基质重塑（MMP12）、上皮细胞分泌（如CEACAM5）和肺表面活性物质产生（如SFTPD）等。

在预测性能上，这个结合了14种蛋白和年龄、吸烟史等临床特征的模型，显著优于当前常用的肺癌风险预测模型。尤为关键的是，在诊断前2-4年，该模型的预测优势最为突出。对部分病例的纵向数据分析显示，其中三种蛋白（WFDC2, CXCL17, CEACAM5）的水平在确诊前两年就已开始升高。

追根溯源：信号从何而来？肿瘤促进的“土壤”

这个血液信号并非来自肿瘤本身。分析显示，该特征信号在已确诊肺癌患者的手术切除前后并无显著变化，且与肿瘤分期无关。相反，其编码基因在健康人体内高表达于肺组织，特别是在肺泡II型上皮细胞和气道分泌细胞中。这提示，该信号反映的是肺癌发生前肺部微环境的异常状态，即滋长肿瘤的“土壤”。

为了深入理解这一信号的起源，研究团队利用基因工程小鼠模型探索了肺癌的起始过程。他们发现，在表皮生长因子受体（EGFR）基因驱动的肺腺癌中，基底细胞、神经内分泌细胞、克拉拉细胞和肺泡II型细胞这四种不同的肺上皮细胞谱系，最终都能形成肿瘤。有趣的是，无论起源于哪种细胞，这些突变细胞在癌变过程中都会趋向于一种共同的中间状态——角蛋白8阳性/闭合蛋白4阳性肺泡过渡态细胞。这种KAC细胞被认为是具有高致瘤潜能的癌前状态。

重要的是，研究人员发现，当肺部存在EGFR突变细胞克隆，或暴露于可吸入颗粒物，或直接接触IL-1β时，健康肺细胞中这14种蛋白特征信号的表达就会升高。在动物实验中，短期PM暴露能在野生型小鼠中短暂升高该血浆信号；而在同时存在EGFR突变和PM暴露的小鼠中，该血浆信号会持续升高。这证实了该信号确实反映了由环境暴露和早期致癌突变共同驱动的、促炎的肿瘤促进性微环境。

临床应用：从预测到预防，实现精准拦截

研究的最终目标是实现有效的预防。团队回溯性分析了CANTOS临床试验中4651名参与者的血清蛋白质组学数据。结果显示：

• 高风险分层：基线时该14蛋白特征信号高的参与者，未来发生肺癌的风险是低信号组的近3倍。

• 疗效预测：卡那单抗的预防效果几乎完全集中在高信号组。在该组中，治疗将肺癌发病率从3.88%降至2.06%，使预防一例肺癌的需治疗人数（NNT）从1516人锐减至55人，达到了与许多成熟心血管预防策略相当的水平。而在低信号组，治疗未见显著获益。

这证明，该血浆蛋白特征信号能够精准筛选出最可能从抗IL-1β治疗中获益、从而预防肺癌的高危人群。

研究意义与未来展望

这项研究通过整合人群大数据、临床前模型和临床试验数据，成功绘制出一幅肺癌早期发生的“风险图谱”：环境促癌因素（如PM）通过IL-1β等炎症因子，驱动肺部多种起源的突变上皮细胞向共同的KAC中间状态转化，并在此过程中向血液中释放特定的蛋白信号。这一信号不仅能提前数年预警风险，更能作为“导航仪”，指导抗IL-1β疗法精准应用于那些微环境已处于“促癌”状态、最可能从中获益的个体。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00522-2

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