Genome Medicine | 马国林/舒妮团队揭示阿尔茨海默病多基因风险如何提前驱动大脑退化

对于全球超5500万阿尔茨海默病（AD）患者而言，疾病何时开始侵蚀大脑始终是未解的谜题。近日，中日友好医院马国林&北京师范大学舒妮团队一项发表于国际权威期刊《Genome Medicine》的最新研究揭示了阿尔茨海默病多基因风险评分（AD-PRS）在健康老龄化过程中的动态影响。通过对英国生物银行（UK Biobank）中21,236名无认知障碍的老年人进行分析，研究团队发现：高AD-PRS与脑结构加速退化和认知功能下降显著相关，且这些效应随年龄增长而增强，并验证了APOE基因在此过程中的主导作用。

AD-PRS对区域脑体积指标的年龄相关性影响

研究背景

AD-PRS对白质纤维束微结构完整性的年龄相关性影响

AD是一种由多基因和环境共同驱动的神经退行性疾病，其早期病理改变（如淀粉样蛋白沉积、脑萎缩）可早于症状出现数十年。全基因组关联研究（GWAS）已识别出数千个AD相关基因位点，而AD多基因风险评分（AD-PRS）作为整合这些位点风险的工具，能更全面地评估个体患病风险。此前研究发现，高AD-PRS与AD病理负荷、脑萎缩相关，但这些风险如何在无症状期随年龄动态演变，以及结构变化是否直接介导认知下降，仍是未填补的空白。

研究设计与核心发现

AD-PRS、影像学生物标志物与认知功能的年龄相关性

研究采用多模态神经影像数据和遗传分析，结合滑动窗口分析和中介模型，系统评估了AD-PRS对脑灰质体积、白质微结构及认知功能的年龄依赖性影响。研究还通过敏感性分析验证了APOE基因的主导作用，并首次揭示了非APOE遗传变异的年龄特异性贡献。

主要核心发现：

• 脑结构加速退化：高AD-PRS个体表现出灰质体积的快速减少，尤其在海马体、丘脑和旁海马区，脑室体积亦显著扩大。白质微结构完整性（如穹窿、扣带束和上额枕束）的下降同样与高风险相关。

• 年龄放大效应：多基因风险对脑结构的影响从50岁中期开始显现，70岁后效应强度显著增加。例如，海马体体积的下降效应在55岁左右启动，75岁时标准化效应值达到-0.09。

• 认知功能的中介机制：执行功能、记忆和推理能力下降与AD-PRS显著相关，且这些关联主要由后边缘系统（如海马体）及其白质连接的结构变化介导。

• APOE与非APOE的协同作用：APOE ε4等位基因是主要风险驱动因素，但非APOE变异在70-75岁年龄组中显示出独立效应，表明白质完整性可能受到多基因网络的共同调控。

敏感性分析

研究意义与展望

这项研究的价值在于将AD的遗传风险转化为可追踪的脑结构变化，为无症状期的精准筛查提供了依据：对于高AD-PRS者，50岁起就需加强脑结构监测（如定期MRI），重点关注海马、丘脑及穹窿等区域；干预策略可针对结构损伤的上游——比如通过生活方式调整（运动、认知训练）延缓灰质萎缩，或用药物靶向白质损伤。这项研究让我们首次看清，AD风险是如何随着年龄一步步啃食大脑的。未来，需结合遗传、环境和生活方式，为高风险人群打造个性化防护网。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-025-01548-z

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