乳酸调控新机制！上海交通大学发文：揭示靶向肿瘤代谢新方向

11月26日，上海交通大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“BAP1 inactivation promotes lactate production by leveraging the subcellular localization of LDHA in melanoma”的研究论文，在这项研究中，研究人员发现BAP1可以直接与乳酸脱氢酶（LDHA）相互作用，导致LDHA在细胞核中积累。相反，BAP1缺失导致LDHA在细胞质中积累，导致细胞内外乳酸水平增加。通过阐明BAP1与LDHA的相互作用以及在黑色素瘤细胞中对乳酸产生的影响，这项研究为BAP1介导的代谢调节机制提供了见解。此外，它还可能为BAP1-突变黑色素瘤的临床治疗提供新的方向。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02250-6#Sec10

背景信息

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BRCA1-相关的蛋白1（BAP1）最初被鉴定为BRCA1的相互作用蛋白。作为泛素羧基末端水解酶，BAP1通过其去泛素化酶活性调节多种蛋白质的翻译后修饰，从而控制DNA损伤修复、细胞代谢、细胞周期、免疫调节等过程。BAP1是一个重要的肿瘤抑制因子，在多种恶性肿瘤中已被发现有失活突变。其中，BAP1在脉络膜黑色素瘤（UVM）和恶性间皮瘤（MESO）中的突变率较高，这些突变也在皮肤黑色素瘤（SKCM）和肾透明细胞癌（KIRC）等肿瘤中不同程度地被发现。BAP1的遗传突变可导致BAP1肿瘤易感综合征，患者通常在较年轻时就发展出多种恶性肿瘤，包括UVM。

许多研究表明，BAP1在代谢调节中发挥着重要作用。代谢重编程是恶性肿瘤的重要特征之一，也是肿瘤发展的促成因素。激活癌基因或失活肿瘤抑制基因可以改变细胞的代谢途径，促进肿瘤形成和进展。BAP1功能丧失会导致纤维细胞的厌氧糖酵解水平升高，由于瓦博格效应，这些细胞对癌变更加敏感。在UVM中，BAP1突变可能导致代谢异质性，表现为糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）表达水平的变化。因此，靶向代谢异质性的治疗策略可能是治疗BAP1突变肿瘤的有希望的方向。在黑色素瘤中，BAP1缺乏显著提高了厌氧糖酵解水平，导致肿瘤细胞产生更多的乳酸。然而，BAP1介导的乳酸生成的具体调控机制有待进一步研究。

BAP1敲除的黑色素瘤细胞中糖酵解途径上调

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根据实验流程图所示，研究人员将B16F10肿瘤细胞接种到小鼠体内后，对小鼠肿瘤进行了转录组测序分析（RNA-Seq），以验证BAP1对黑色素瘤糖酵解的特定影响。对BAP1敲除组和对照组之间的差异表达基因进行基因本体分析显示，在BAP1敲除后，代谢过程的表达水平上调。研究人员在TCGA数据库中分析了UVM，发现在BAP1表达低的病例中，包括糖酵解在内的多个细胞代谢途径富集。在BAP1突变的病例中也观察到了类似的表现。研究人员进一步对糖酵解基因进行了基因集富集分析，发现与正常BAP1表达水平相比，低BAP1表达水平的UVM中糖酵解基因富集。在TCGA的UVM数据分析中发现，当BAP1表达低时，三羧酸循环途径也上调，这可能与增加的糖酵解产物有关。在BAP1突变肿瘤中，也观察到了糖酵解基因的富集，与野生型BAP1肿瘤相比。相关性分析显示，BAP1在UVM中抑制糖酵解基因表达，但其相关性较弱，这表明BAP1可能通过多种机制影响糖酵解，BAP1对糖酵解的转录变化可能不会在乳酸水平上产生显著影响，因为存在分子级联反应或受其他蛋白质的影响。生存分析显示，BAP1表达水平较低对患者的生存率产生不利影响，而LDHA表达与患者的总体生存率无关。

研究人员使用多柔比星诱导细胞产生氧化应激，并使用细胞计数试剂盒8（Cell Count Kit-8）测量细胞数量的变化。实验表明，BAP1敲低会抑制MEL290细胞的增殖，使其对多柔比星不敏感。在本实验中，LDHA敲低产生的结果与BAP1敲低细胞的结果相似。然而，LDHA敲低并不能缓解BAP1敲低对细胞增殖的影响，无论是否进行多柔比星治疗。这些观察结果表明，BAP1和LDHA可能通过多种可能独立的机制对细胞增殖和氧化应激信号通路产生影响，这些机制可能并不主要通过调节乳酸的产生来实现。

这些结果表明，BAP1通过调节LDHA的亚细胞定位来影响UVM的糖酵解过程。这也解释了糖酵解水平与糖酵解酶表达不一致的原因。位于细胞质中的LDHA催化将丙酮酸转化为乳酸，同时产生NAD+以维持糖酵解过程。通过蛋白质-蛋白质相互作用，BAP1调节LDHA从细胞质到细胞核的转位，在细胞核中LDHA不再产生乳酸。在BAP1缺乏的细胞中，LDHA的核定位被解除，随后在细胞质中积累，导致糖酵解速率和乳酸产生水平升高。

结语

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这项研究发现了BAP1调控肿瘤细胞糖酵解的一种新机制。BAP1与LDHA相互作用并维持其在细胞核中的定位。BAP1功能障碍导致LDHA在细胞质中积累，从而促进乳酸和NAD+的产生。通过阐明BAP1调控乳酸的机制，本研究为开发针对BAP1缺陷肿瘤的靶向代谢疗法提供了新的方向。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02250-6#Sec10

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