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攻坚克难!中山大学谢新华团队发现“最毒”乳腺癌治疗新药

首页 » 《转》译 2024-01-17 转化医学网 赞(2)
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导读
乳腺癌是全球女性死亡的第二大原因,其中三阴性乳腺癌(TNBC)的预后最差。虽然对TNBC的研究众多,但目前尚无有效的治疗方法,仍然是当今一大难题。

近日,中山大学谢新华研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文,题为“PIWI-interacting RNA-YBX1 inhibits proliferation and metastasis by the MAPK signaling pathway via YBX1 in triple-negative breast cancer”。本研究中,研究人员发现piR-YBX1/YBX1/MAPK轴抑制三阴性乳腺癌的增殖和转移,因此piR-YBX1有潜力成为一种有效的乳腺癌治疗药物。


https://www.nature.com/articles/s41420-023-01771-w#Sec9

研究背景

 01 

乳腺癌(Breast cancer, BC)严重威胁着全球女性的生命健康。目前,乳腺癌是女性中确诊最多的肿瘤,也是导致女性死亡的第二大原因。根据BC细胞的分子表达模式,BC可分为3种亚型,三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)的表达。由于缺乏靶点,TNBC的治疗主要依靠手术、化疗、放疗和免疫治疗,TNBC仅占所有乳腺癌病例的15%,但预后最差,40%的患者在确诊后5年内死亡。原发肿瘤转移是导致TNBC患者死亡的主要原因,肺、骨、肝是其前3位受累器官。虽然对TNBC转移机制的解释有多种不同的观点,寻找新的治疗方法也在不断取得进展,但结果并不令人满意。因此,探索TNBC转移的潜在机制和寻找新的治疗靶点至关重要和迫切。

研究进展

 02 

由于piR-YBX1在TNBC中表达降低,研究人员探索其是否对恶性表型有负面影响。在CCK8实验中,过表达piR-YBX1可显著抑制MDA-MB-231和BT549细胞的增殖。同样,研究人员发现与对照组相比,piR-YBX1过表达抑制了菌落的形成。用EdU法监测细胞增殖,过表达组增殖细胞百分比下降。研究人员进一步检测了piR-YBX1在MDA-MB-231和BT549细胞转移中的功能。迁移和侵袭实验显示,piR-YBX1过表达时,MDA-MB-231和BT549细胞的迁移和侵袭能力明显降低。在伤口愈合实验中也观察到类似的结果,过表达piR-YBX1的细胞的迁移率低于对照细胞。此外,研究人员通过CCK8实验和Transwell实验验证了过表达piR-YBX1是否也能抑制SUM-159-PT细胞的增殖和迁移能力。结果表明,过表达piR-YBX1足以抑制SUM-159-PT的生长和转移能力。由于上皮肿瘤细胞的转移能力通常是由EMT引起的,研究人员使用蛋白质印迹来检测EMT制造蛋白的水平。piR-YBX1过表达组E-cadherin、ZO-1水平升高,Zeb-1、Vimentin、Slug水平降低。

总之,这些观察结果表明piR-YBX1具有抑制TNBC细胞增殖、迁移和侵袭的强大能力。


图1:piR-YBX1在体外TNBC中作为肿瘤抑制因子

另外,由于piR-YBX1是否仍能直接给药小鼠达到肿瘤抑制作用尚不明确,因此研究人员使用了一种化学修饰的piR-YBX1模拟物agopiR-YBX1,在体内条件下检测其功能。在异种移植物形成后,每2天向肿瘤内注射agopiR-YBX1共8次,并记录肿瘤大小。3周后切除肿瘤,与对照组相比,治疗组的agopiR-YBX1可显著减小肿瘤体积。

所有证据表明,piR-YBX1具有成为治疗癌症有效药物的潜力。

研究结论

 03 

在本文中,研究人员发现了一种新的piRNA, piR-YBX1,它在三阴性乳腺癌中表达下调。piR-YBX1通过与YBX1 mRNA相互作用并抑制MAPK通路,显著抑制TNBC细胞的增殖和迁移。此外,agopiR-YBX1可有效降低小鼠移植瘤的体积,表明其具有作为临床肿瘤治疗药物的潜力。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01771-w#Sec9

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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