驱动癌症进展和化疗耐药！复旦大学附属金山医院等单位合作发文：“最毒乳腺癌”潜在治疗策略

近日，复旦大学附属金山医院/复旦大学附属肿瘤医院/同济大学附属东方医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“TMEM92 shields DDX3X from TTC3-mediated degradation to confer chemoresistance in triple-negative breast cancer”，本研究发现TMEM92 在三阴性乳腺癌（TNBC）中显著表达，并与不良预后相关。从功能上看，TMEM92 的缺失在体外和体内均能抑制 TNBC 细胞的增殖、迁移、侵袭和存活，同时促进细胞凋亡。在治疗方面，靶向 TMEM92 可使 TNBC 细胞和异种移植瘤对顺铂敏感。在 MDA-MB-231 细胞中，TMEM92 基因敲除使顺铂的 IC50 降低了 44.0%，在 BT-549 细胞中降低了 42.9%，与顺铂单独使用相比，TMEM92 的缺失使顺铂诱导的肿瘤生长抑制作用提高了约 70.6%。本研究发现了一种新型的TMEM92DDX3XTTC3轴，该轴调节DDX3X蛋白的稳定性并驱动三阴性乳腺癌（TNBC）的进展和化疗耐药性，揭示了TNBC中潜在的预后和治疗脆弱性。

三阴性乳腺癌：高恶性、高耐药的治疗困境与新型分子靶点迫切需求

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三阴性乳腺癌（TNBC）在临床环境中是乳腺癌中最难对付的亚型之一。其特点是恶性程度高，容易扩散到身体其他部位（转移），预后极差。从流行病学角度来看，TNBC 占新发乳腺癌病例的 10% 至 15%，预后最差，也被称为“最毒乳腺癌”。TNBC 的特征在于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）均无表达。因此，TNBC 对内分泌治疗和靶向 HER2 的治疗天然不敏感，而这些疗法在其他乳腺癌亚型中是有效的。因此，TNBC 的治疗手段主要依赖于细胞毒性化疗，以铂类药物如顺铂（DDP）为治疗基石，尤其是对于携带胚系 BRCA 突变的患者。从机制上讲，DDP 主要通过形成 DNA 链内和链间交联发挥抗肿瘤作用，从而在快速增殖的癌细胞中诱导复制压力、DNA 损伤和细胞凋亡。然而，由于顺铂缺乏肿瘤特异性，它也会损害正常增殖组织，导致诸如肾毒性、神经毒性和骨髓抑制等剂量限制性毒性。然而，这些药物的临床应用受到其频繁出现的固有和获得性化疗耐药性的严重阻碍，导致治疗失败率高和疾病复发率高。这一严峻的临床现实凸显了迫切需要确定三阴性乳腺癌发病机制中的新型分子驱动因素，以便将其作为新的治疗靶点加以利用。

TMEM92–DDX3X轴驱动TNBC进展

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基于关于TMEM92在TNBC进展中作用的发现，研究人员试图探讨其临床相关性及潜在机制。为了进一步评估TMEM92和DDX3X在TNBC中的临床相关性，研究人员利用ROC Plotter数据库分析了它们与化疗反应的关联。这些数据共同提供了支持性的临床证据，将TMEM92/DDX3X的表达与三阴性乳腺癌（TNBC）化疗不敏感联系起来。这一临床观察结果与体外和体内实验结果一致，表明TMEM92的促肿瘤作用关键依赖于其稳定DDX3X的能力。从机制上讲，研究人员提出TMEM92通过抑制TTC3介导的DDX3X泛素化发挥作用，从而防止DDX3X降解，并促进TNBC细胞的增殖、侵袭和化疗耐药。这些发现确立了一个新型的TMEM92-DDX3X信号轴，该轴驱动TNBC的进展和化疗耐药，为将该通路作为潜在治疗策略提供了强有力的依据。

三阴性乳腺癌中 TMEM92 和 DDX3X 的共表达及可能机制

结论

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综上所述，本研究表明TMEM92是三阴性乳腺癌（TNBC）中的关键致癌因子。它通过一种新型的竞争性结合过程稳定DDX3X，从而促进肿瘤进展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70681

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