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【Nature 子刊】研究发现克服实体肿瘤治疗耐药性的有效策略

首页 » 《转》译 2023-09-17 转化医学网赞(2)

导读	导读：非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, nsclc)的主要特征是预后极差，主要原因是诊断效率低和顽固的耐药。识别癌细胞对现有治疗敏感性的新分子决定因素对于开发新的有效的联合治疗策略具有特别重要的意义。

9月13日，法国里尔大学研究人员在国际权威期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“miR-92a-3p regulates cisplatin-induced cancer cell death”的研究论文，在本研究中，研究人员采用功能缺失筛选的方法来筛选能够促进肺腺癌(LUAD)细胞对顺铂敏感性的miRNA。研究结果特别表明，反义寡核苷酸靶向miR-92a-3p (miR-17 ~ 92簇中的一个成员)可以最大程度地提高kras突变的LUAD细胞对顺铂的敏感性。此外，研究人员证明了这种miRNA可以精细地调节各种肿瘤细胞系的凋亡阈值和增殖能力。综上所述，这些数据表明靶向miR-92a-3p可能是克服实体瘤治疗耐药的有效策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06125-z#Sec10

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌(LUAD)是肺癌最常见的亚型，约占所有病例的40%。近20年来，随着基因组技术的出现，几种肺癌基因工程小鼠模型的产生，以及表征呼吸系统肿瘤分子特征的大型数据库的建立，对包括LUAD在内的肺癌发病机制的理解取得了长足的进展。总之，这些多学科方法已经将我们对LUAD的看法从组织病理学亚型转变为精确的分子和遗传实体，现在可以在单细胞水平上解决。事实上，在LUAD中已经报道了大量的基因组和表观遗传改变，特别是在编码对维持正常细胞增殖和存活至关重要的信号蛋白的基因中。因此，关键的遗传决定因素现在通常用于疾病分类、预后分层和支持治疗决策。然而，大多数LUAD要么缺乏可识别的驱动癌基因，要么携带目前临床上不可操作的突变，如影响KRAS的突变，因此仍采用常规化疗治疗。

尽管对导致治疗失败的分子和细胞基础和机制的理解有所进展，但耐药性仍然是晚期癌症患者实现治愈的主要限制因素。事实上，癌细胞的耐药性是肿瘤复发或复发的主要原因，不仅影响常规治疗，而且影响靶向和免疫治疗。治疗失败通常是由于多种遗传和表观遗传改变以及随后调节肿瘤细胞命运的关键基因和蛋白质网络的扰动。因此，靶向整个致癌网络可能比靶向通路内的单个基因或蛋白质获得更深和更持久的治疗响应。

MicroRNAs (miRNAs)是一类小的非编码rna (ncRNAs)，作为参与基本细胞通路的基因的负调控因子，几乎涉及所有的致癌过程。异常的miRNA表达是癌症的一个标志，在肿瘤细胞中恢复正常的miRNA水平具有显著的抗肿瘤特性。mirna能够调节分子致癌途径内的多个基因或属于不同但相互关联的致癌途径，这使它们成为开发新型抗癌疗法的优秀候选药物。

研究过程及发现

在这项研究中，研究人员推断基于miRNA的联合治疗是一种有吸引力的治疗策略，可以增加KRAS驱动的肺癌的顺铂反应。事实上，miRNA调节来自相同或相互关联的致癌途径的多个转录本的能力比传统的单基因方法具有稳定的优势。

功能基因筛选是一种强大的无偏倚的策略，用于评估特定基因在不同肿瘤表型中的作用，以及快速识别新的药物靶点。研究人员设计了一个miRNA功能缺失药物致敏筛选，以发现在亚致死浓度的顺铂存在下，功能缺失沉默降低KRAS突变A549细胞活力的miRNA。在研究的各种miRNAs中，研究人员重点关注miR-92a-3p，其表达降低对顺铂敏感性的影响最大。在这项研究中，研究人员发现miR-92a-3p不仅在KRAS突变的细胞中，而且在TP53改变的细胞中，都是LUAD对顺铂敏感性的重要决定因素。这确实是特别有趣的，因为TP53体细胞突变经常发生在LUAD患者中，并且通常与包括基于顺铂的治疗方案在内的治疗耐药有关。

在机制上，研究人员发现miR-92a-3p通过微调BH3蛋白BIM(一种凋亡的中心激活剂)，至少部分地影响顺铂敏感性。研究人员还发现，在另一种不同于LUAD的kras驱动的肿瘤细胞系模型(胰腺导管腺癌)中，miR-92a-3p的沉默也增加了BIM蛋白的表达和顺铂的敏感性。由于这种恶性肿瘤通常也难治愈，研究结果值得进一步研究，以评估靶向miR-92a-3p是否可以代表一种新的治疗选择，尤其是顺铂尚未用作这种疾病的一线治疗。最后，研究结果还表明，调节miR-92a-3p的表达不仅影响细胞凋亡，而且可能通过调节PTEN/AKT信号通路影响癌细胞的增殖。因此，miR-92a-3p参与调控不同的生物细胞过程，对恶性表型的启动和维持至关重要。