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【Science子刊】守门员Nf2/Merlin蛋白——调节血管再生,加筑抗癌防线

首页 » 《转》译 2022-06-16 转化医学网 赞(2)
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导读
和人体内正常组织一样,肿瘤组织的生长也需要吸收养分。血管再生(angiogenesis)能为新生组织提供营养和氧气,对于肿瘤组织也不例外。因此,长期以来,通过调节血管再生进而抑制肿瘤组织生长是抗癌研究的一个重要方向。近日,一项新研究表明,Nf2/Merlin蛋白对VEGFR2内化有着重要影响,这将会影响血管再生的进程,最终影响肿瘤组织的“生老病死”。让我们来一探究竟,看看Merlin蛋白到底是如何发挥它的“守门员”功能。

活泼好动的血管内皮尖端细胞——芽生性血管再生的关键人物

芽生性血管再生(Sprouting angiogenesis)是血管再生的方法之一,指新生的毛细血管在原有的血管基础上出芽,分头呈线性生长。该生长过程包含了关键的一个步骤叫作“tip-stalk specification”——即血管内皮尖端细胞(tip endothelial cells或Tip EC)与血管内皮茎细胞(stalk endothelial cells或Stalk EC)的平衡性态。Tip ER有着较强的迁移性,并带有许多修长而活跃的丝状伪足(filopodia);而Stalk ER则有着较强的增值性,所带丝状伪足较少。这两种功能各异的细胞相互协调,为芽生性血管再生提供一个对应的分支血管网络。从形态学上看,Tip ER的形成(tip EC induction)是芽生性血管再生的重要一个步骤,由名为“血管内皮生长因子-A”(vascular endothelial growth factor-A,或VEGF-A)信号通路所激发。从分子角度来看,VEGFR2(内皮生长因子受体2)信号传导由VEGFR2内化(VEGFR2 internalization)所激发。令人好奇的是,某些血管内皮细胞(EC)拥有了较高的VEGFR2信号,从而在芽生性血管再生过程中变成了Tip EC;而有些与之相邻的内皮细胞却没有这份“幸运”,无缘变成Tip EC。这个问题的答案,在近日的一项新研究中被揭晓了。

Nf2/Merlin蛋白——细胞内VEGFR2下游信号的“调解员

Merlin蛋白由神经纤维瘤2型基因NF2编码,一直以来,其肿瘤抑制剂功能已为人们熟知。几乎在所有类型的细胞中,都能发现其表达存在,并作为膜相关蛋白发挥其作用——以细胞密度依赖性(cell density-dependent)的方式在膜受体的信号转导中起到守门人的作用。但是,对于细胞内皮Merlin蛋白在芽生性血管再生过程中是否及具体如何产生影响,一直未有相关研究探索。

来自韩国基础科学研究所(IBS)血管研究中心的Bae Jung Hyun博士及Koh Gou Young教授等人于6月10日在《科学进展》(Science Advances)上发表了题为“Gatekeeping role of Nf2/Merlin in vascular tip EC induction through suppression of VEGFR2 internalization”的研究。研究发现Nf2/Merlin蛋白对Tip EC的形成至关重要;具体来说,Merlin蛋白通过影响VEGFR2内化,进而调节细胞内VEGFR2下游信号,最终对Tip EC的形成产生影响。



https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn2611

研究发现一:

环境中血管内皮细胞(EC)的浓度是关键因素——较高的EC浓度有助于Merlin蛋白与VEGFR2形成复合物,进而抑制VEGFR2内化,从而削弱VEGFR2下游信号传导,最终抑制Tip EC的产生。

这是由于Merlin蛋白和VEGFR2形成复合物需要VE-钙粘蛋白(VE-cadherin,一种细胞间连接蛋白),而较高的EC浓度正好为此提供了较多VE-钙粘蛋白。相比之下,研究也发现,在VE-钙粘蛋白密度相对较低的低密度EC环境中,Merlin蛋白允许高水平的VEGFR2信号传导和细胞外信号调节激酶(ERK)的激活,从而促进Tip EC生成。

研究发现二:

在维持毛细血管稳定性及血管生成适当性方面,Merlin蛋白起到了“守门员”一般的作用——抑制肿瘤及正常组织中成年血管不必要的丝状伪足(filopodia)和芽性血管的形成。

研究人员将血管内皮细胞(EC)中的Merlin蛋白进行剔除,结果发现肿瘤模型形成了大量的非功能性血管(non-functional vessels),这促进了肿瘤组织的坏死,也降低了肿瘤生长速度。

在该研究中,Merlin蛋白缺失受试小鼠被植入人体肺癌组织,结果发现,相比与对照组小鼠,Merlin蛋白缺失受试小鼠体内的肿瘤生长速度在三周后降低了80.6%。类似地,在甲状腺及小肠成年血管中,Merlin蛋白缺失受试小鼠比对照组小鼠有着更多的丝状伪足。

上图显示:在视网膜血管内皮细胞Merlin蛋白剔除后的出生后第6天,血管前端的Tip EC和丝状伪足增多,但是相较于对照组小鼠(野生鼠WT),EC细胞的增生性却相对减少。(A-B)

(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:


https://medicalxpress.com/news/2022-06-inhibiting-angiogenesis-cancer.html


注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。


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