【Nature子刊】推动蛋白降解技术！评估药物靶点的有效性和安全性，显著降低失败率！

WEHI领导的团队正在利用蛋白降解技术，通过更好地模拟临床设置来测试药物的疗效和安全性，与澳大利亚的一个合作项目已经利用该系统为一系列难以治疗的癌症建立了有希望的药物靶点。该技术使科学家能够从临床前测试中提供更相关的结果，潜在地为患者更快地带来安全有效的新治疗方法。

在《Nature Communications》上发表的一项新研究“Development of NanoLuc-targeting protein degraders and a universal reporter system to benchmark tag-targeted degradation platforms”中，WEHI研究人员Charlene Magtoto博士、Rebecca Feltham博士和Christoph Grohmann博士（现在Nurix Therapeutics）通过扩展当前的验证策略，显著扩展了我们对蛋白降解技术的理解，这可能会增加成功进入人体试验的药物数量。

 https://www.nature.com/articles/s41467-022-29670-1

WEHI与澳大利亚多个研究所的合作已经在利用这项革命性的技术来验证一系列之前不可成药蛋白，并帮助开发治疗癌症的新疗法。

重新设想药物发现

目前约80%的致病蛋白不能被常规药物靶向。靶向蛋白降解剂(TPDs)，俗称靶向蛋白降解的嵌合体(PROTAC)，是一种开创性的技术，可以击中这些以前无敌的靶标。

而目前的药物和技术只抑制一种蛋白质的比活度，TPDs通过触发引起疾病本身的蛋白质的破坏而发挥作用。TPD有可能只针对致病蛋白，让身体的健康部位不受影响，从而提供精准的治疗。WEHI领导的团队专注于开发一种标签系统，以帮助研究人员克服药物开发过程中的一个重大障碍。Charlene Magtoto博士说，这一系统使科学家能够使用与标签相互作用的药物，几乎打开了整个蛋白质组进行靶标验证。

Magtoto博士说：“找到一种药物结合到蛋白质本身上可能是困难的，也往往是研究人员在药物开发中到“十字路口”的一个原因。”

“将一个小的通用标签连接到任何感兴趣的蛋白上，使一个破坏者蛋白能够将其去除，让我们仅仅通过靶向标签就可以擦去任何蛋白。

“这是一项改变游戏规则的技术，将确保只有最佳靶点进入药物发现管线。”

Christoph Grohmann博士表示，与Promega的合作对于开发新的标签系统至关重要，与全球生物技术公司的科学家合作，并利用他们的NanoLuc荧光素酶技术。“WEHI是TPD技术的新兴领导者，这一重大合作使我们的团队能够利用工业药物发现专业知识和学术医学研究，以更快的速度提升该技术。”Grohmann博士说。

关键癌症靶点

缺乏有效的新药是癌症研究人员的一个特殊障碍，每15种开发药物中只有1种进展到临床。WEHI研究人员正在与全国其他机构合作，开发用于癌症治疗的TPDs，作为目前由MRFF资助项目的一部分。领导MRFF标签降解程序的Rebecca Feltham博士表示，这项合作正在帮助研究人员快速确定他们的癌症靶标是否值得进展。她说：“在每年被诊断为癌症的15万澳大利亚人中，大多数人仍在接受25年前进入市场的药物治疗，这会引起明显的副作用。”

“由于这种开创性的技术使我们能够在研究过程早期更好地识别真正的靶标，我们可以从根本上加速开发挽救生命的癌症和其他疾病的新治疗方法。”

Feltham博士利用标签靶向TPD技术研究了24个潜在的药物靶点——其中19个与癌症有关。与目前该领域使用的其他系统不同，标签靶向TPD技术引发的蛋白质降解是可逆的。一旦药物被清除，蛋白质就会回来。Feltham博士说：“这正是在临床环境中发生的事情，这种技术使我们能够在开发过程的早期模拟真实的TPD治疗场景，远远优于我们今天可用的任何技术。”研究人员希望他们的发现可以让人们对TPD技术益处有更广泛认识，以帮助减轻目前高药物失败率带来的成本负担。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-05-technology-effectiveness-safety-drug.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。