【Science】“难治性”癌症新突破！粪便菌群移植有望扭转肿瘤对PD-1治疗的耐药性

      这项二期原理循证研究表明，将某些粪便微生物引入患者的结肠，可能有助于个人对那些增强免疫系统，识别和杀死肿瘤细胞的药物产生反应。

      该研究由NIH与UPMC希尔曼癌症中心的研究人员合作进行，并于 2021年2月5日发表在Science杂志，题为“Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients”。

      研究的共同通讯作者Giorgio Trinchieri博士说：“近年来，PD-1和PD-L1抑制剂的免疫疗法药物使许多患有某些类型癌症的患者受益，但我们需要新的策略来帮助那些对癌症无反应的患者。我们的研究是首次向患者证明改变肠道微生物组的组成可以改善对免疫疗法的反应的研究之一。研究数据提供了肠道微生物组可以成为癌症治疗靶点的概念证明。”

      在该研究中，使用靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的单克隆抗体（mAbs）进行的免疫检查点抑制可为近40％的晚期黑色素瘤患者提供长期的临床益处。

      研究表明，肠道中的细菌和病毒群落可影响免疫系统及其对化学疗法和免疫疗法（包括抗PD-1疗法）的反应。肠道菌群的组成与临床前模型和癌症患者的抗PD-1功效相关。

      先前有研究表明，对免疫疗法药物无反应的荷瘤小鼠如果接受了那些对药物有反应小鼠的某些肠道微生物，便可以对治疗产生反应。但是，该团队认为其中仍然存在疑问。

      研究人员认为，需要更多的研究来鉴定对克服肿瘤对免疫疗法药物的抵抗力至关重要的特定微生物，并研究其中涉及的生物学机制。他们认为，改变肠道微生物组可能会“重编程”抵抗免疫疗法药物的肿瘤微环境，从而使其更有利于使用这些药物进行治疗。

      研究的共同第一作者Diwakar Davar博士进一步解释说：“ FMT只是达到目的的一种手段，我们知道肠道微生物组的组成-肠道细菌-可以改变对免疫疗法作出反应的可能性。但是什么是“好”细菌？一个人的微生物组中大约有100万亿肠道细菌，其中细菌基因比其所有细胞的总和还要多200倍。”

      为了测试粪便移植是否安全，且是否可以帮助癌症患者更好地对免疫疗法做出反应，Trinchieri及其同事进行了这项针对晚期黑色素瘤患者的小型单臂临床试验。病人的肿瘤对单药或与其他药物联用的免疫检查点抑制剂pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）或nivolumab（纳武单抗，Opdivo）的一轮或多轮治疗没有反应。

      在该研究中，研究人员对派姆单抗有反应的晚期黑色素瘤患者的粪便移植物进行了分析。用盐水和其他溶液处理后，粪便移植物通过结肠镜检送入那些对治疗没有反应患者的结肠，这些患者也接受了派姆单抗治疗。

      经过治疗后，最初对派姆单抗或纳武单抗没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的部分反应，并且研究人员仍在追踪中，而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。

      尽管一些患者经历了与派姆单抗相关的轻微副作用，如疲劳，但治疗耐受性良好。研究团队指出，FMT使微生物组组成朝着有利于抗PD-1功效的类群转移，以诱导对PD-1难治性黑素瘤患者的抗PD-1的临床反应，这些患者先前对治疗具有免疫学能力，但表现出不利的微生物群组成。

      该研究共同通讯作者，癌症免疫学家Hassane Zarour博士说：“在该试验中接受治疗的患者对第二次抗PD-1免疫疗法的自发反应的可能性非常低。因此，任何积极的反应都应归因于粪便移植的管理。”

      NCI小组分析了这些患者的微生物组样本，以了解为什么FMT会增强他们对免疫疗法的反应。6名已经稳定或好转的癌症患者显示，这与T细胞活化以及对免疫检查点抑制剂的反应有关的细菌数量增加有关。

      此外，通过分析体内蛋白质和代谢产物的数据，研究人员观察了对移植物有反应的患者的生物学变化。例如，与免疫疗法抗性相关的免疫分子水平下降，而与应答相关的生物标志物水平上升。研究人员说：“响应者具有独特的蛋白质组学和代谢组学特征，跨物种网络分析证实肠道微生物组调节了这些变化。”

      总体而言，这项发现表明FMT和抗PD-1治疗改变了肠道微生物组，并对肿瘤微环境进行了重新编程。研究也为基于微生物组的癌症治疗方法带来了希望。

      根据研究结果，研究人员建议应进行进一步的临床试验，以确认结果并确定生物标记物，这些标记物最终可用于选择最有可能从改变肠道微生物组治疗中受益的患者。

      研究的第一作者，NCI的Amiran Dzutsev博士补充说：“我们希望未来的研究能够确定肠道中哪些细菌种类能够将对免疫疗法药物无反应的患者转化为对有反应的患者。这些肠道细菌可能来自有反应的患者或健康的捐赠者。如果研究人员能够确定哪些微生物对于免疫疗法的反应至关重要，那么就有可能将这些微生物直接递送给需要它们的患者，而无需粪便移植。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

【1】https://www.genengnews.com/news/fecal-microbiome-transplant-converts-melanoma-immunotherapy-non-responders-into-responders/

【2】https://science.sciencemag.org/content/371/6529/595