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【Science】默克针对STING的口腔癌药物可增强癌症免疫治疗的疗效

首页 » 《转》译 2020-08-24 转化医学网 赞(3)
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导读
近年来,肿瘤的免疫治疗已成为癌症治疗方式的新星,在多种癌症的治疗中脱颖而出,成为继手术、放化疗、靶向治疗后的又一大利器。近日,默克公司(Merck)的科学家已经设计出一种可口服的、名为MSA-2的刺痛剂药物可以增强癌症免疫治疗的疗效。
  检查点抑制剂可以释放免疫系统从而对抗癌症,这在许多类型的肿瘤中被证明是有效的。但它们的功效是建立在病人的T细胞能够自行攻击肿瘤的前提之上的。这就是为什么科学家们正在寻找通过将T细胞吸引到肿瘤微环境来改善免疫肿瘤学的方法。
  激活一种被称为cGAS-STING的通路是一种潜在的策略,已被证明可以刺激T细胞招募到肿瘤微环境。现在,默克公司(Merck)的科学家已经设计出一种可口服的刺痛剂。一种名为MSA-2的药物可以清除结直肠癌小鼠的肿瘤。

  根据8月21日发表在《科学》杂志上的研究结果,在对PD-1阻断反应较差的肿瘤模型中,联合MSA-2和PD-1检查点抑制在控制肿瘤生长和延长生存方面优于单药治疗。


  默克公司的一位发言人说,公司目前还没有将MSA-2推进临床试验的计划。默克公司已经在研发一种刺痛剂,MK-1454。但在一期试验中,MK-1454对晚期实体瘤或淋巴瘤患者本身没有产生任何反应。MK-1454和派姆单抗(Keytruda)联合用药的反应率为24%,Keytruda是该公司最畅销的PD-1抑制剂。
  像MK-1454这样的第一代刺激激动剂的另一个问题是,它们必须通过直接注射肿瘤来给药,这限制了它们只能应用于少数几种癌症类型。这些初始分子被设计为环二核苷酸(CDN)的类似物,与STING结合,但它们不稳定,当注入循环系统时可诱导炎症细胞因子。

  默克公司的研究人员已经着手鉴定一种非CDN刺激激动剂,它适合于全身给药。他们用一个屏幕来检测β干扰素的刺激,干扰素是一种已知的刺痛效应,最终在MSA-2上着陆。


  STING 激动剂MSA-2
  研究人员在结直肠癌小鼠模型中通过瘤内、皮下或口腔途径注射MSA-2。该药物耐受性良好,并在80%至100%的治疗动物中诱导肿瘤完全消退。研究小组报告说,即使没有癌症迹象的老鼠再次受到恶性细胞的攻击,95%的动物仍然没有肿瘤,这表明它们具有长期的抗癌免疫力。
  此外,在4个对PD-1抑制无效的晚期结直肠癌、黑色素瘤和肺肿瘤的小鼠肿瘤模型中,与单药相比,PD-1与MSA-2联合应用能更好地抑制肿瘤生长,延长小鼠的生命。
  STING是免疫肿瘤学研究的热点和挑战性靶点。MK-1454在最初的失望之后,现在正与Keytruda一起进行头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期试验。正在与奇努克治疗公司(Chinook Therapeutics)合并的Aduro生物技术公司也有一种瘤内候选药物,ADU-S100。诺华此前以2亿美元的预付合同获得了该药的许可,但由于临床数据不佳而退回。
  葛兰素史克正在开发GSK3745417,可以静脉注射。通过2017年收购IFM Therapeutics,百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的BMS-986301将与Opvido和Yervoy一起用于治疗实体瘤。其他的STING生产厂商包括Nimbus Therapeutics和武田,后者正在与Curadev合作开发一个候选。
  在另一项科学研究中,斯克里普斯研究所和加州生物医学研究所的研究人员也描述了一种名为SR-717的非CDN刺激激动剂。该药物在黑素瘤小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性,在肿瘤负荷和总生存率方面的疗效水平优于PD-1/PD-L1治疗。
  参考:

【1】https://www.fiercebiotech.com/research/merck-s-new-oral-drug-helps-pd-1-inhibitor-stings-cancer-mice

【2】https://science.sciencemag.org/content/369/6506/eaba6098

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