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【Nature】白血病干细胞存活的关键找到了,能否据此根除白血病?

首页 » 《转》译 2019-12-14 转化医学网 赞(2)
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导读
急性髓系白血病(AML)是失去正常定向分化功能的非成熟白血病细胞在体内堆积造成造血功能异常的一种克隆性疾病,是我国最常见的恶性血液病。


  急性髓系白血病(AML)是失去正常定向分化功能的非成熟白血病细胞在体内堆积造成造血功能异常的一种克隆性疾病,是我国最常见的恶性血液病。随着化疗方案的不断改进,AML的治疗效果已明显改善,但化疗无法根除白血病干细胞(LSC),未被清除的LSC是导致患者复发的定时炸弹。通过研究LSC生存机制进而开发新的治疗方案已成为研究热点。

  近日,澳大利亚研究人员发现了AML LSC存活的关键——HBO1蛋白,指出该蛋白对LSC发挥功能至关重要,而靶向HBO1蛋白的治疗可发挥显著效果。这种治疗方案有望彻底捣毁LSC,从根源上切断AML的威胁,防止AML的复发!


  AML LSC——隐藏的定时炸弹
  AML细胞群由不同分化阶段的白血病细胞组成,其中最原始的细胞就是LSC。LSC占比很小,但只有它可维持白血病细胞克隆。LSC多位于细胞克隆的起始阶段,和正常干细胞一样能自我更新、具有分化潜能,但却没有正常干细胞的自我调控能力,在细胞到达分化末端前就已停止分化,功能紊乱的LSC的大量增殖是引发AML的根本原因。
  同其他肿瘤干细胞一样,LSC对AML细胞的存活、增殖、转移及复发有着重要作用。LSC可通过自我更新和无限增殖维持着白血病细胞群的生命力,其较强的运动和迁徙能力使肿瘤细胞的转移成为可能。最重要的是,95%以上的LSC处于G0期,呈休眠状态,可在体内长期潜伏,与目前化疗药物针对肿瘤细胞周期活跃期的大多数作用机制相冲突,而且与多药耐药密切相关的mdrl、BCRP和MRP基因在LSC中均高表达,这就导致其对常规化疗药物十分不敏感,也容易对多种化疗药物产生交叉耐药。而这颗“定时炸弹”,正是AML复发的真正原因。要真正治疗AML,自然得先解决LSC的问题。
  HBO1蛋白——封杀LSC的新希望

  想要拔除LSC这个定时炸弹,就得打蛇打七寸,否则容易反受其害。这个“七寸”,就是LSC存在的关键。研究人员发现在LSC的发生发展中,HBO1蛋白有着至关重要的作用。HBO1是一种癌基因,其表达的蛋白质是一种MYST家族的组蛋白乙酰转移酶,不仅可增强固醇类激素受体ER和PR的转录活性,还可与MCM2,ORC1等相互作用。这种蛋白质已被证实在多种癌症中“大显身手”,AML的发展历程其自然也不会缺席。


  LSC依赖于HBO1蛋白生长
  研究人员指出,LSC必须依赖于HBO1蛋白存在。通过CRISPR筛选和定量质谱分析,他们确定了HBO1蛋白的K14结构域对组蛋白H3的乙酰化至关重要,而组蛋白H3只有乙酰化为H3K14ac才能促进RNA聚合酶II的持续合成能力,进而维持关键基因(包括Hoxa9/Hoxa10)的高表达,这些基因的高表达是维持LSC功能特性的保证。

  研究人员开发了HBO1蛋白的高效小分子抑制剂WM-3835并将其应用于人和小鼠的AML细胞模型中,结果显示这种抑制剂可以使LSC停止分裂,降低LSC恶性程度,同时促进LSC的凋亡,这种抗癌作用最终导致模型中的AML细胞整体生长明显受制,死亡率显著上升,且再无“癌细胞后备役”。这就意味着HBO1蛋白有望成为根治AML的新靶点。


  WM-3835抑制AML细胞的生长
  这项研究发现了靶向治疗AML的关键,为从根本上遏制AML提供了新希望,有助于进一步降低复发,改善患者预后,让AML的治愈成为了可能。但目前该研究结果仅限于细胞实验,仍需要足够的临床证据加以论证,相信假以时日,根除难治性白血病将不再是天方夜谭。(转化医学网360zhyx.com)参考文献:
  Laura MacPherson,et al.HBO1 is required for the maintenance of leukaemia stem cells.Nature?(2019).

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