肥胖基因的瘦身之旅——不同突变方向，改写肥胖命运

作者：Ruthy  编辑：Echo

近年来，我国成人肥胖率呈迅速增长的态势，肥胖流行趋势日益严峻，而肥胖流行的严重后果也逐步成为我国日益加重的社会负担。肥胖不仅仅与饮食及运动相关，基因在肥胖进程中也发挥了重要作用，肥胖基因谱的问世更襄助于相关基因更为深入的研究。

近日，剑桥大学的研究人员发现核心肥胖基因之一——MC4R 竟然存在抑制肥胖的突变方向！拥有该突变的个体非但没有暴饮暴食，也不曾受困于肥胖，反倒成功瘦身！这有望成为MC4R突变肥胖患者改变命运的契机！

MC4R——肥胖基因，肥胖患者的噩梦之一

MC4R 位于基因组第18号染色体，该基因主要在下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因。由阿黑皮素原衍生的α-MSH 在下丘脑与其受体MC4R 结合,从而产生抑制食欲的生理效应。MC4R可通过作用于中枢阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)神经元、交感节前神经元、以及与相应激动剂的相互作用，调控食物摄入和能量消耗，进而改善肥胖。此外，MC4R还可参与胰岛素敏感性及葡萄糖稳态的调控，为肥胖及糖尿病的治疗提供新靶点。简而言之，MC4R对正常食欲及体重的调节至关重要。那为什么要称MC4R为“肥胖基因”，又为什么MC4R会成为肥胖患者的噩梦呢？这就要归咎于基因突变了。

简单来说，MC4R是控制食欲的开关，会在适当的时候提醒大脑“吃饱了”。此前发现的MC4R基因突变都会导致MC4R与α-MSH 的结合受阻，致使无法产生抑制食欲的效应。大脑无法接收“我已经饱了”的信号，人就会继续摄食的行为，肥胖自然不期而至。相较于其他基因，这些MC4R 基因突变的影响更大后果也更为严重。有研究表明存在MC4R 基因突变的人比正常人群平均多了15磅（6.5公斤）！而且，MC4R 基因突变还是引起高脂肪、高能量食物倾向的重要原因！所以，但凡提及MC4R 基因突变，肥胖患者皆瑟瑟发抖。

MC4R——不仅是肥胖基因，亦可实现瘦身

按理说，有诸多论据在前，MC4R作为肥胖基因应该是实至名归。但是，研究人员进行的一项对50万人中存在的61种不同的MC4R基因突变的详细分析却动摇了MC4R作为肥胖基因的地位。调查结果显示的确有多种MC4R基因突变让研究对象出现了严重肥胖，但同时还另外一些特殊的MC4R基因突变非但没有促进肥胖，反而让携带者瘦身成功！这是为什么呢？

特殊的MC4R基因突变有“瘦身”功能

研究数据显示，携带这些特殊的MC4R基因突变的个体体重比不携带突变的正常个体平均轻上5斤，罹患2型糖尿病和心脏疾病的风险也低了50%。因此，研究人员对MC4R受体的功能进行了深入研究，发现这些特殊的MC4R基因突变将MC4R这是食欲控制开关长时间停留于“开启”状态了。这些突变可以显著促进MC4R与α-MSH 的结合，让大脑接收较多“吃饱了”的信号，个体自然不会再有进食的欲望了，体重自然也下降了，而与体重息息相关的代谢疾病自然也不会那么容易来临了。

携带这些特殊突变的“幸运儿”有多少呢？数据显示只有6%。我们有机会成为幸运儿吗？有，但我们不能将所有的筹码都放在基因突变上进而胡吃海喝啊。管住嘴迈开腿，我们没有理由不保持好自己的体型的，不是吗？

参考文献：

Luca A. Lotta,et al.Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity.Cell.

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