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Nature:告别脑癌!新型T细胞突破血脑屏障,成功归巢脑肿瘤!

首页 » 《转》译 2018-09-10 转化医学网 赞(12)
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导读
8月25日,美国共和党重量级人物、亚利桑那州资深参议员麦凯恩因脑癌去世,这种恶性肿瘤的可怕再次受到世界瞩目。人们普遍认为,一旦患上脑癌,无异于被宣判了死刑,也亟待知晓,对脑癌我们是否真的束手无策?近日,由贝勒医学院领导的多机构国际团队在著名学术期刊《Nature》上发表的一篇文章指出,他们通过重新设计



8月25日,美国共和党重量级人物、亚利桑那州资深参议员麦凯恩因脑癌去世,这种恶性肿瘤的可怕再次受到世界瞩目。人们普遍认为,一旦患上脑癌,无异于被宣判了死刑,也亟待知晓,对脑癌我们是否真的束手无策?近日,由贝勒医学院领导的多机构国际团队在著名学术期刊《Nature》上发表的一篇文章指出,他们通过重新设计T细胞,成功让T细胞突破了血脑屏障,实现其在脑肿瘤的归巢!也就是说,脑癌的免疫治疗不再是天方夜谭,我们有望彻底告别脑癌!


为什么我们对脑癌如此战战兢兢呢?大脑的珍贵性不言而喻,同时其也十分脆弱,因此,重重保护无可避免,而血脑屏障就是阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织的一道坚固的城墙,它能有效使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害,从而保持脑组织内环境的基本稳定。


正常情况下这当然是好事,但是,当脑组织自己发生了癌变,这道防护网就成了催命符!因为血脑屏障会将治疗肿瘤的物质也列为“拒绝来往人士”!导致一系列治疗只是做无用功!而脑癌组织却可以肆意生长!想治疗脑癌,首要问题就是让治疗物质突破血脑屏障。


当然,血脑屏障如此重要,不可轻易破坏,否则容易得不偿失,所以,研究人员只能试图增强治疗物质突破血脑屏障的能力。这谈何容易?是药三分毒,治疗药物对血脑屏障的破坏难以避免,而且往往容易引起治疗性中毒,只能另寻他途。近年来免疫治疗的发展让研究人员眼前一亮。


是的,又是CAR-T。一直以来,CAR-T在实体瘤治疗中的疗效始终没有保证,尤其对位于组织结构复杂的脑部,又有血脑屏障这个拦路虎的脑癌更是捉襟见肘。但是,如果能将CAR-T顺利送入脑组织,实现T细胞在脑癌组织的归巢,免疫治疗的奇效是其他疗法拍马难及的。

“叛变”后血脑屏障的粘附分子表达


不对,血脑屏障不是可以选择性透过细胞、物质吗?为什么将救命的T细胞拒之门外呢?其实,正常情况下,T细胞是可以通过血脑屏障的。血脑屏障内皮表面有几种特殊的粘附分子—ALCAM、ICAM-1和VCAM-1,ALCAM可与T细胞结合并将其松散地束缚在内皮上,而后ICAM-1与VCAM-1会借机仅仅抓住T细胞,将其“拽过”血脑屏障。


然而,当脑组织癌变后,血脑屏障也跟着“叛变”了!这时候的内皮细胞上ALCAM还在,但是ICAM-1水平下降,VCAM-1失去了踪迹!因此,T细胞只能松散地徘徊在血脑屏障外,却不得其门而入!


修饰CD6蛋白后的新型CAR-T细胞成功归巢脑癌组织


即使脑癌的血脑屏障“叛变”了,却还是要留下这个屏障!不能破坏!再扎心也不能!否则整个脑组织都保不住!无奈之下,研究人员只能转而改造T细胞。“叛变”后的血脑屏障只剩下ALCAM和少量的ICAM-1,所幸这俩还是有能力“拉住”T细胞的。


研究人员对T细胞表面的CD6蛋白进行了修饰,并配合了嵌合抗原受体(CAR),成功使T细胞与ALCAM的结合能力大大增强!同时,这些CAR-T细胞还对低浓度的ICAM-1有极高的敏感性!也就是说,仅凭ALCAM和少量的ICAM-1,就可以将这些CAR-T细胞“拽过”血脑屏障,让T细胞成功在脑癌组织归巢!


修饰CD6蛋白后的新型CAR-T细胞具有极强的抗肿瘤活性


为了验证这种新型CAR-T细胞是否真有奇效,研究人员们在患有人胶质母细胞瘤的小鼠中进行了分组实验,结果显示新型CAR-T细胞肿瘤明显缩小,显著延长了小鼠的生存期,而普通CAR-T细胞治疗的小鼠疗效几近于无,也就是说,相较于普通CAR-T疗法,修饰CD6蛋白后的新型CAR-T细胞成功实现了脑癌的免疫治疗,对脑癌效果极佳!


如此振奋人心的结果肯定不会仅局限于动物实验,目前研究人员正致力于用更多的实验数据证实这项成果,使其尽快进入临床研究。当然,破解T细胞归巢难题不仅仅有利于脑癌研究,还可以将这些经验与其他实体瘤的免疫治疗融会贯通,这对实体瘤治疗的发展无异于是一大福音。我们期待重磅成果早日现世。


参考资料:

A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer

(转化医学网360zhyx.com)

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