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克服肺癌治疗耐药！同济大学附属上海市肺科医院发文：有前景的肺癌治疗策略

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导读	靶向该信号轴是克服肺癌治疗耐药性的有前景的策略。

7月16日，同济大学附属上海市肺科医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Stromal-Derived IL-8 Promotes M2 Macrophage Polarization via the RhoA/MRTF-A/SRF Transcriptional Axis to Impair CD8+ T Cell Cytotoxicity in Lung Cancer”，本研究中，研究人员发现通过基因敲除 Cxcr2、髓系特异性敲除或药物阻断均可通过 PI3K/AKT/RhoA/MRTF-A/SRF 通路减少 M2 型巨噬细胞极化，恢复 CD8+ T 细胞效应功能，并抑制肿瘤进展。在小鼠模型中，CXCR2 阻断还与化疗和抗 PD-L1 免疫治疗具有协同作用。在人源 PDO 与匹配的 DESMIN+ CAFs 及自体 CD8+ T 细胞共培养体系中，CXCR2 抑制可减弱 M2 型极化，并增强 T 细胞介导的肿瘤类器官杀伤作用。DESMIN+ CAFs 通过 IL-8/CXCR2 信号通路及下游 MRTF-A 激活，驱动肺癌中的免疫抑制性肿瘤微环境。靶向该信号轴是克服肺癌治疗耐药性的有前景的策略。

2025年美国肺癌流行病学特征与临床诊疗现状概述

2025年，肺癌（LC）是美国最常被诊断的恶性肿瘤，新发病例接近210万例，约占所有癌症病例的11.09%，即每八例癌症诊断中就有一例为肺癌。肺癌主要分为两种组织学类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌又可进一步细分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等亚型。从临床角度看，仅有约20%至25%的非小细胞肺癌患者在早期阶段（I期或II期）被确诊，此时仍有可能通过手术切除治疗。相比之下，大量患者在较晚期才被发现，其治疗手段通常包括标准化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，尽管治疗策略不断进步，肺癌患者的预后仍然较差。对于已出现远处转移的患者，总体五年生存率骤降至仅5.5%。

Cxcr2-表达TAMs会破坏T细胞介导的抗肿瘤免疫反应

为进一步评估表达Cxcr2的TAMs的免疫抑制功能，研究人员将3LL细胞与TAMs混合后注射到T细胞缺陷的BALB/c裸鼠体内。与混有Cxcr2fl/fl TAMs的3LL细胞相比，混有Cxcr2CD11b-KO TAMs的3LL细胞表现出更低的肿瘤生长速率。在BALB/c裸鼠中，肿瘤抑制率约为40%，而在B6小鼠中则达到约60%。这一结果进一步支持了表达Cxcr2的TAMs可能破坏T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的观点。在B6小鼠中，TAMs中Cxcr2的缺失增加了肺和肝脏转移性肿瘤中CD8+ T细胞的浸润。此外，TAMs中Cxcr2的缺失还提高了浸润性CD8+ T细胞中IFNγ和GZMB的表达水平。通过使用BALB/c裸鼠的脾-肝转移模型，进一步评估了CXCR2在抗肿瘤免疫反应中的作用。与Cxcr2fl/fl TAMs的条件培养基（CM）相比，Cxcr2CD11b-KO TAMs的CM显著降低了BALB/c裸鼠体内的生物发光信号、肝/体重比以及肿瘤直径。然而，TAMs中Cxcr2缺失所诱导的肿瘤抑制率从免疫正常小鼠中的约70%下降至免疫缺陷小鼠中的约40%，证实了表达Cxcr2的TAMs在T细胞介导的抗肿瘤免疫中的调控作用。此外，使用Cxcr2fl/fl TAMs的条件培养基（CM）处理后，肝脏或肺部转移性肿瘤中的CD8+ T细胞浸润减少，而TAMs中敲除Cxcr2可逆转这一现象。同时，使用M1样RAW 264.7细胞的CM处理可增加肿瘤内CD8+ T细胞的浸润，而过表达Cxcr2则消除了这一效应。为验证CD8+ T细胞在Cxcr2敲除介导的抗肿瘤效应中的参与，研究人员在KLN205皮下肿瘤模型中采用抗CD8抗体进行全身性CD8+ T细胞耗竭实验。与Cxcr2fl/fl组相比，使用Cxcr2CD11b-KO TAMs的CM处理显著抑制了肿瘤生长；但当CD8+ T细胞被耗竭后，该效应部分减弱，肿瘤抑制率从约85%（IgG处理组）降至35%（抗CD8组）。