Cancer Cell | 首次揭示GABA在三级淋巴结构阳性肿瘤中驱动免疫治疗耐药的关键作用

尽管三级淋巴结构（TLS）的存在通常预示着癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）有更好的应答，但临床上仍有大量TLS阳性肿瘤患者对免疫治疗无效，这一矛盾长期困扰着肿瘤免疫学界。近日，国际知名学术期刊《Cancer Cell》发表了一项重要研究成果，首次揭示了神经递质γ-氨基丁酸（GABA）在TLS阳性肿瘤中驱动免疫治疗耐药的关键作用，并提出通过阻断GABA合成来逆转耐药的新策略。

图形摘要

三级淋巴结构失灵：从保护伞到耐药推手

三级淋巴结构是肿瘤微环境中形成的异位淋巴组织，富含B细胞、T细胞等免疫细胞，长期以来被认为是抗肿瘤免疫应答的“前线指挥部”。多项研究表明，TLS的存在与多种癌症患者接受ICIs治疗的更好预后密切相关。然而，部分TLS阳性肿瘤患者仍然对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗无响应，其背后的分子机制尚不清楚。

研究团队通过对肾透明细胞癌（ccRCC）和软组织肉瘤（STS）患者的多组学数据进行分析，发现了一个出人意料的线索：在ICIs治疗无响应的患者肿瘤组织中，与GABA代谢相关的基因表达显著上调。GABA本是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，但在肿瘤微环境中，它似乎扮演了完全不同的角色。

空间定位揭示原因：GABA生产区成为免疫抑制温床

为了探究GABA如何影响TLS功能，研究者进一步对肾透明细胞癌肿瘤组织进行了空间转录组学和免疫组化分析。研究发现，在无响应患者的肿瘤中，那些位于GABA产生型肿瘤细胞附近的TLS出现了明显的功能障碍——B细胞成熟受阻，IgG抗体产量降低，同时GABA受体表达升高，三羧酸循环异常激活。

这种空间上的邻近关系暗示，肿瘤细胞分泌的GABA可能通过旁分泌方式直接作用于邻近TLS内的B细胞，从而抑制其正常免疫功能。换句话说，TLS本身并非“失效”，而是被周围肿瘤细胞释放的GABA“毒化”了。

证实猜想：体外与动物模型验证

体外验证：GABA直接抑制B细胞功能。为证实上述假设，研究人员在体外培养的人B细胞体系中直接施加GABA处理。结果显示，GABA能够显著降低B细胞表面HLA-DR的表达水平，抑制其增殖能力，并减少免疫球蛋白的分泌。值得注意的是，这种抑制作用既涉及GABA受体的依赖机制，也包含非受体介导的通路。这表明GABA对B细胞的调控是多层次的，进一步巩固了其作为免疫负调控因子的地位。

动物模型验证也显示：在携带TLS阳性STS的小鼠模型中，研究团队使用了药理学手段抑制GABA的合成，然后联合抗PD-1抗体进行治疗。结果令人振奋：与单独使用抗PD-1治疗相比，GABA合成抑制显著增强了抗肿瘤免疫应答，肿瘤内尤其是TLS区域中的B细胞浸润密度明显增加，治疗效果大幅提升。

这一结果从体内层面强有力地证明：GABA不仅是肿瘤免疫逃逸的帮凶，更是导致TLS阳性肿瘤对ICIs耐药的直接原因之一。通过切断GABA的供给，可以重新唤醒TLS的抗肿瘤潜力。

研究意义与未来展望

该研究首次将GABA定义为一种“免疫调节代谢物”，并揭示了其在三级淋巴结构功能调控中的关键角色。对于临床而言，这一发现提供了极具转化潜力的治疗思路：对于TLS阳性但对ICIs耐药的患者，或许可以通过联合使用GABA合成抑制剂来逆转耐药，提高免疫治疗的有效率。此外，研究还提示，肿瘤组织中GABA相关基因的表达水平或可作为预测ICIs疗效的新型生物标志物，帮助医生更精准地筛选适合联合治疗的人群。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00296-5

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