颠覆性发现！中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇团队发文首次阐明饮食中的果糖通过一种全新的分子机制抑制肝细胞癌的发展

近日，中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇、香港城市大学仲珊珊团队一项发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究揭示了一个关于饮食与肝癌关系的颠覆性发现。研究团队首次阐明，在特定条件下，饮食中的果糖并非肝癌的“帮凶”，反而能通过一种全新的分子机制抑制肝细胞癌的发展。这一发现不仅解开了长期以来流行病学与动物实验数据之间的矛盾，更为肝癌治疗指明了一个全新的代谢弱点与极具潜力的治疗策略。

HCC细胞保留代谢果糖的能力

传统认知的矛盾：果糖是敌是友？

长期以来，高果糖摄入被认为是肥胖、代谢相关脂肪性肝病乃至某些胃肠道癌症的风险因素。然而，在肝癌领域，其角色一直存在争议。尽管动物实验提示高果糖可能促进肝癌，但大规模人类流行病学研究，如美国国立癌症研究所的NIH-AARP研究，并未明确支持果糖摄入会增加肝癌风险，甚至在女性中观察到负相关。这种矛盾促使研究者深入探索肝癌细胞内部的独特代谢环境。

肝癌细胞的代谢致命弱点：ALDOB的缺失

膳食果糖在肝脏特异性Aldob基因敲除小鼠中抑制肝细胞癌进展并诱导F1P累积

研究团队首先分析了人类肝癌组织样本，发现肝癌细胞中负责果糖代谢的关键基因普遍下调，尤其是果糖-1,6-二磷酸醛缩酶B表达最早、最显著地丧失。然而，代谢追踪实验显示，肝癌细胞并未完全丧失代谢果糖的能力。空间转录组和单细胞RNA测序进一步揭示，在肿瘤组织中存在一类特殊的癌细胞亚群，它们保留了摄入和磷酸化果糖的能力，但恰恰缺失了分解果糖关键中间产物——果糖-1-磷酸的关键酶ALDOB。这就像为细胞安装了一个“只进不出”的代谢陷阱。

揭示全新抑癌轴心：F1P-MPI

F1P诱导的蛋白质N-糖基化破坏触发内质网应激与细胞凋亡

肝癌中果糖分解基因表达的时空动态

研究人员利用肝脏特异性敲除ALDOB基因的小鼠模型发现，当这些模拟人类肝癌早期ALDOB缺失的小鼠饮用含10%果糖的水时，肝癌的发展被显著抑制，而野生型小鼠则不受影响。机制探究表明，在ALDOB缺失的癌细胞中，摄入的果糖因无法被及时分解，导致其代谢中间产物果糖-1-磷酸在细胞内大量累积。

进一步的研究锁定了F1P作用的关键靶点——磷酸甘露糖异构酶。MPI是糖代谢中的关键酶，负责将葡萄糖来源的6-磷酸果糖转化为6-磷酸甘露糖，后者是内质网中蛋白质N-糖基化所必需的前体物质。研究人员通过分子对接、动力学模拟和实验证实，累积的F1P能够直接与MPI结合，并有效抑制其活性，从而阻断了蛋白质N-糖基化的原料供应。

蛋白质N-糖基化对维持细胞正常功能至关重要。当MPI被F1P抑制后，肝癌细胞内的N-糖基化过程被严重破坏，导致包括CD147、SEL1L、PSAP在内的多种关键糖蛋白功能受损。这引发了无法代偿的内质网应激，最终将癌细胞推向凋亡的死亡之路。研究证实，补充甘露糖可以挽救这一过程，逆转果糖的抑癌效果，从而验证了该通路的核心作用。

F1P直接结合并抑制MPI以改变蛋白质糖基化通量

靶向MPI揭示了一种糖基化依赖性脆弱性

从机制到疗法：老药“依布硒”的新使命

依布硒通过抑制MPI驱动的N-糖基化来抑制肝细胞癌

鉴于MPI在肝癌中高表达且是关键代谢节点，靶向MPI成为有潜力的治疗策略。研究团队通过虚拟高通量筛选，从近2000种FDA已批准或处于临床试验的药物中，发现一种名为“依布硒”的药物是MPI的高效抑制剂。依布硒能模拟F1P的作用，与MPI的Arg295位点结合，抑制其活性。

后续实验表明，依布硒在细胞和多种小鼠肝癌模型中均能有效抑制肿瘤生长，其效果可被甘露糖逆转。更重要的是，依布硒与肝癌一线靶向药索拉非尼联用展现出协同增效作用。由于其已在人体中具有已知的安全性数据，依布硒的临床转化前景令人期待。

研究意义与未来展望

该研究首次系统阐释了“果糖-F1P-MPI-蛋白质N-糖基化-内质网应激-细胞凋亡”这条全新的肝癌抑制通路。它揭示了肝癌细胞在进化过程中为适应环境而丢失ALDOB所付出的代价——创造了一个可被膳食果糖或药物（如依布硒）利用的“代谢漏洞”。这项研究不仅解决了果糖与肝癌关系的长期争议，更重要的是，为肝癌的精准代谢治疗提供了全新的靶点和一种可直接进入临床验证的候选药物，为肝癌患者带来了新的希望。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02695-4

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