可增强免疫治疗效果！浙江大学医学院附属第一医院发文：有前景的肝癌生物标志物和治疗靶点

近日，浙江大学医学院附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PGK1 Suppresses CD8+ T Cell-Mediated Antitumor Immunity Through CCL2/CCR2/Tumor-Associated Macrophages Axis in Hepatocellular Carcinoma”，本研究发现，肝细胞癌（HCC）细胞内源性的PGK1通过抑制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫促进肿瘤进展。随后，体内和体外实验表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在PGK1驱动的免疫抑制中起关键中介作用。该研究进一步证实，PGK1通过激活HCC细胞中的AKT/GSK3β/β-catenin通路增强CCL2的分泌。体内实验显示，PGK1抑制剂与免疫治疗联合应用可产生显著的抗肿瘤效果。综上所述，本研究揭示了PGK1是肿瘤免疫生物学的关键调控因子，并为HCC的联合免疫治疗提供了新的见解。

晚期肝细胞癌免疫治疗的困境与突破：联合策略势在必行

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肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。晚期HCC占所有病例的70%至80%。TKI索拉非尼和仑伐替尼曾被批准作为晚期HCC的一线治疗药物，但其对生存期的改善效果有限。近年来，免疫治疗的出现为包括HCC在内的多种实体瘤患者延长生存带来了新的希望。免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是靶向程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）的药物，已成为晚期HCC的关键治疗手段。然而，单用免疫检查点抑制剂在HCC中难以实现令人满意的总体应答率，凸显了亟需开发更具创新性的联合治疗策略，以恢复或增强对耐药肿瘤的敏感性。

药理学靶向PGK1改善HCC对抗PD-L1疗法的反应

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研究人员探讨了靶向PGK1在肝细胞癌（HCC）中的治疗潜力。免疫组化染色显示，NG52处理显著降低了肿瘤组织中β-catenin、CCR2和CD206的表达，支持了PGK1驱动的信号轴及其下游免疫调节效应受到抑制。此外，血清生化分析显示，治疗组与对照组在丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐（Cr）和肌酸激酶（CK）水平上无显著差异，表明该抑制剂未引起可检测的全身毒性，具有良好的安全性。利用TIDE算法，研究人员预测了TCGA肝细胞癌（HCC）患者在不同PGK1表达水平下的免疫治疗反应。分析表明，低PGK1表达的患者可能从免疫治疗中获益更多，提示PGK1可能作为预测性生物标志物发挥作用。这些发现为低PGK1表达与免疫治疗反应改善之间的关联提供了初步的临床证据支持。

在揭示了PGK1通过促进TAMs招募和M2极化对CD8 T细胞产生影响后，研究人员进一步研究了使用NG 52药理学抑制PGK1是否能增强原位HCC模型中免疫疗法的治疗效果。研究人员观察到，与对照组相比，单独使用NG 52或抗PD-L1抗体均显示出一定程度的肿瘤生长抑制作用。联合治疗在体内表现出比任何单一疗法显著更强的抗肿瘤效果。这些结果表明，药理学靶向PGK1可显著提高抗PD-L1疗法在肝细胞癌中的疗效，提示其作为联合免疫治疗的新型治疗靶点的潜力。

靶向PGK1的药理学干预可改善肝细胞癌对抗PD-L1治疗的反应

结论

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总体而言，本研究在分子水平上确立了PGK1在塑造HCC免疫景观中的关键作用，并为未来可能扩展至其他肿瘤类型的研究奠定了基础，从而深化了我们对PGK1在肿瘤免疫生物学中作用的理解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75801

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