可抑制肝癌进展！重庆医科大学附属第二医院等单位合作发文：肝癌治疗潜在策略

近日，重庆医科大学附属第二医院/重庆医科大学附属巴南医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Master Regulator SMC1A, Stabilized by N6-Methyladenosine Reader IGF2BP1, Promotes HCC Progression Through Facilitating Enhancer–Promoter Interaction of Nestin”，本文中，研究人员利用ICGC和单细胞数据集分析了SMC1A的表达及其预后价值，并在组织芯片和临床样本中进行了验证。通过体外、体内及患者来源类器官实验研究其功能作用。机制研究结合转录组、染色质及转录后调控分析，明确了下游转录调控网络以及上游m6A依赖性调控机制。采用载有siRNA的脂质纳米颗粒（LNP）评估了治疗递送效果。结果显示，SMC1A在肝细胞癌（HCC）中显著上调，且与不良预后相关。敲低SMC1A可抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及类器官生长，减轻异种移植和原位模型中的肿瘤负荷，并促进细胞凋亡。研究还发现SMC1A通过Nestin相关的染色质调控促进肝细胞癌（HCC）进展，并由IGF2BP1介导的m6A稳定维持。基于脂质纳米颗粒（LNP）的SMC1A沉默可抑制HCC。

SMC1A在肝细胞癌中的表达模式、预后意义及作用机制：一个尚未阐明的分子靶点

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肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝恶性肿瘤，仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在手术切除、局部区域治疗和全身治疗方面取得了进展，但长期生存率仍然较低，这凸显了在HCC中发现新的分子驱动因素和治疗靶点的迫切需求。

SMC1A是黏连蛋白复合物的核心亚基，该复合物调控染色体分离、DNA修复以及染色质的高级结构组织。通过参与染色质组织及启动子远端调控信号的传递，SMC1A在调控细胞周期进程和基因组稳定性的基因转录中发挥重要作用。与这些功能一致，黏连蛋白复合物的失调已被证实与肿瘤发生相关。异常表达的SMC1A已在多种恶性肿瘤中被报道，包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和胃癌，并与侵袭性临床病理特征、耐药性和不良预后相关。然而，SMC1A在肝细胞癌（HCC）中的表达模式、预后意义及其作用机制仍尚未完全阐明。

通过LNP递送治疗性沉默SMC1A可减缓HCC进展

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近年来，由于具有良好的生物相容性、可封装siRNA以及高效的体内递送能力，脂质纳米颗粒（LNPs）已成为一种有效的核酸药物递送平台。在肝脏疾病中，LNPs利用肝脏独特的血管结构，实现被动靶向肝脏，并在临床前基因治疗研究中展现出良好前景。研究人员合成了负载siRNA的LNPs。透射电子显微镜和动态光散射（DLS）分析证实成功制备了平均粒径约为100 nm的纳米颗粒，该尺寸范围符合肝脏递送的最佳要求。

对主要器官（包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）的组织学检查显示，与PBS或LNP-siNC对照组相比，接受LNP-siSMC1A#1治疗的小鼠未出现明显的病理异常。血清生化分析显示，肝功能参数（ALT、AST）和肾功能指标（尿素和肌酐）均保持在正常范围内，各组之间无显著差异。这些结果表明，全身性给药LNP-siSMC1A#1未引起肝脏或肾脏毒性，提示在本研究范围内无体内毒性。

LNP介导的siSMC1A递送可抑制体内肝细胞癌的进展

生物发光成像显示，与对照组相比，信号强度显著降低。肝脏检查和H&E染色证实了明显的肿瘤退缩。免疫组化进一步显示，经LNP-siSMC1A#1处理的原位肿瘤中Ki-67表达降低，TUNEL阳性细胞核增多，表明肿瘤细胞增殖受到抑制，凋亡增强。

结论

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这些发现确立了SMC1A作为连接表观转录组调控、染色质结构和细胞骨架重塑的核心节点，并支持进一步研究SMC1A作为肝细胞癌潜在治疗靶点的可能性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75616

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