克服奥希替尼耐药！山东第一医科大学附属省立医院等单位合作发文：有效的非小细胞肺癌辅助治疗手段

近日，山东第一医科大学附属省立医院/复旦大学附属中山医院/天津中医药大学第一附属医院研究团队合作共同在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Convergent targeting of FUNDC1-dependent mitophagy sensitises and overcomes resistance to EGFR inhibition”，本研究发现FUNDC1依赖的线粒体自噬是EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中的关键保护机制。研究发现，传统犀黄丸配方中的生物活性成分硝基啶可与EGFR抑制剂奥希替尼产生协同作用。从机制上讲，硝基啶与奥希替尼共同破坏FUNDC1介导的线粒体自噬，导致EGFR突变型NSCLC中线粒体功能障碍及活性氧积累。研究人员进一步证实，奥希替尼和硝基啶均可降低HIF-1α蛋白水平，从而下调FUNDC1的表达。硝基啶诱导的HIF-1α和FUNDC1下调依赖于线粒体转运蛋白ABCB6。值得注意的是，获得性奥希替尼耐药表现出FUNDC1的适应性下调，使耐药的EGFR突变型NSCLC细胞对硝基啶更敏感。综上所述，这些发现表明硝基啶是一种有前景的治疗策略，可增强EGFR抑制剂的疗效，并克服EGFR突变型NSCLC对奥希替尼的耐药性。

奥希替尼获得性耐药的异质性挑战与联合治疗策略的迫切需求

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（EGFR）突变被确认为非小细胞肺癌（NSCLC）中的关键致癌驱动因素，这一发现从根本上改变了治疗策略，并推动了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发。奥希替尼为晚期NSCLC患者带来了显著的生存获益。然而，奥希替尼的获得性耐药仍是临床面临的主要挑战，其耐药机制具有高度异质性。目前已发现一些继发性EGFR突变，但仅占耐药病例的一小部分（10%–26%），提示还存在其他尚未明确的耐药驱动因素。近期临床研究进一步拓展了奥希替尼（Osi）的应用，但也强调治疗适应和获得性耐药仍是实现长期疾病控制的主要障碍。这凸显了仅针对EGFR抑制策略的局限性，并表明需要超越单纯靶向EGFR突变的综合治疗方案。因此，迫切需要开发有效的联合疗法，这对改善EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗效果具有重要意义。

奥希替尼耐药的非小细胞肺癌对硝基啶表现出更高的敏感性

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研究人员研究了耐药细胞对硝基啶的敏感性增强是否伴随着线粒体自噬的进一步抑制。与野生型PC-9细胞相比，PC-9-OR5细胞在经过硝基啶处理后，发生线粒体自噬的细胞比例显著降低，线粒体自噬相关的染色强度也有所下降。同时，这些细胞的mtDNA与nDNA的比例升高，这表明线粒体的清除功能受到了损害。

此外，在Osi处理后48小时内，FUNDC1的表达在PC-9和NCI-H1975细胞中显著下降。这种下降趋势在具有药物耐受性的细胞中依然存在，而ABCB6的水平则没有受到影响。总体而言，这些数据表明：在Osi处理过程中，FUNDC1的表达会持续降低，这种状态在药物耐受性和完全耐药状态下仍然保持。这种持续的FUNDC1表达下降使得耐药细胞对硝基啶单药治疗更加敏感。

奥希替尼耐药的非小细胞肺癌因FUNDC1的适应性下调而对硝基啶表现出超敏反应

结论

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总之，本研究显示：Osi和硝基啶在抑制HIF-1α的作用上具有相似效果，从而共同降低了EGFR突变型非小细胞肺癌中依赖于FUNDC1的线粒体自噬过程。研究人员还确定ABCB6是硝基啶诱导HIF-1α/FUNDC1反应所必需的介质。此外，研究人员发现，在耐药模型中，通过调节FUNDC1的表达，可以提高细胞对硝基啶单药治疗的敏感性。这些研究结果表明，以线粒体自噬为靶点的治疗策略，不仅可以提高EGFR-TKI药物的疗效，还能利用患者在Osi治疗后的耐药性缺陷来增强治疗效果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70685

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