重磅综述！中南大学刘双/陶永光/肖德胜团队系统阐述微核是主动加剧染色体不稳定性、驱动疾病进展的关键推手

在细胞内部，除了承载主要遗传物质的主细胞核，有时还会出现一些微小的、独立的核样结构，它们被称为“微核”。长期以来，微核被视为细胞DNA损伤或分裂异常的“伤痕”与“标志物”。然而，中南大学刘双/陶永光/肖德胜团队近日在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的一篇重磅综述文章指出，微核已不再仅仅是基因组不稳定的结果，其本身已成为主动加剧染色体不稳定性、驱动疾病进展（尤其是癌症）的关键推手。这一认知的转变为理解肿瘤发生、发展及探索新型治疗策略提供了全新视角。

微核研究的关键里程碑

微核：从标志物到活跃驱动者的角色转变

有丝分裂缺陷导致微核形成

微核是细胞质中由核膜包裹着滞后染色体或染色体片段的小型核结构。传统观点认为，辐射、基因毒性药物等因素造成的DNA损伤或细胞分裂缺陷是导致微核形成的主要原因，其存在标志着细胞存在染色体不稳定性（CIN），而CIN是肿瘤细胞的普遍特征。

然而，新证据不断揭示，微核并非被动的旁观者。一旦形成，它们能通过多种活动深刻影响宿主细胞。这些活动包括：重新融入主核、在细胞质中持续存在、膜破裂、被细胞自噬机制降解，以及被挤出细胞外。其中，膜破裂是最受关注的事件之一。

微核膜因缺乏核纤层蛋白B等关键结构蛋白而异常脆弱，容易破裂。破裂会将内部的遗传物质释放到细胞质中，这带来两个关键后果：一是可能激活cGAS-STING固有免疫通路，引发炎症反应；二是可能导致极端形式的基因组灾难——染色体碎裂。染色体碎裂是指在单次细胞危机中，少数染色体上发生数十至数百处DNA双链断裂，并以错误方式随机重组的现象，这是驱动肿瘤基因组进化和癌基因扩增的重要机制。研究表明，微核正是染色体碎裂的关键起源地。

微核的不同命运

连接先天免疫与癌症进展的双刃剑

微核激活cGAS的前兆与后果

微核破裂释放的DNA被细胞质中的传感器cGAS识别，进而激活STING蛋白，最终诱发I型干扰素等免疫因子的产生。这原本是细胞抵抗异常DNA（如病毒入侵）的防御机制。但在肿瘤微环境中，这条通路的作用变得复杂而矛盾。

在部分肿瘤中，持续的微核破裂和cGAS-STING通路慢性激活，并未发挥抗肿瘤免疫作用，反而通过诱导衰老相关分泌表型（SASP）或激活非经典NF-κB通路，营造了免疫抑制性肿瘤微环境，促进了癌细胞的侵袭、转移和生存。

从致病机制到治疗新靶点：微核研究的转化前景

归类为染色体重构的三种极端染色体重排

对微核活跃角色的新认知，正在催生颠覆性的治疗思路。既然微核形成和破裂能激活特定信号通路，那么主动诱导微核便可能成为一种治疗策略。

目前的研究前沿正探索利用特定药物，在肿瘤细胞中特异性诱导微核形成。其目的不是简单地增加基因组混乱，而是旨在通过可控的微核生成，激活cGAS-STING通路，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，重新唤醒机体对肿瘤的免疫攻击。

此外，微核作为泛癌种生物标志物的潜力日益凸显。在膀胱癌、结直肠癌等癌症中，患者外周血淋巴细胞或脱落细胞中的微核频率与癌症风险、复发及预后显著相关。一种简便、无创的口腔黏膜细胞微核检测法，在评估遗传损伤和癌症风险预测方面展现出巨大应用前景，有望未来成为常规毒性筛查或健康监测工具。

微核的研究视野已超越肿瘤学。在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病患者的外周血细胞中，也观察到了微核频率的升高，暗示其可能与神经细胞的基因组不稳定有关。在生殖医学中，精子中的微核被视为男性不育和DNA损伤的风险指标，而胚胎细胞中微核的形成与胚胎非整倍体和发育异常密切相关。

研究意义与未来展望

尽管前景广阔，但将微核转化为可靠的治疗靶点仍面临巨大挑战。文章指出，核心问题在于如何实现精准诱导：即选择性促使肿瘤细胞形成“有益的”微核以激活抗肿瘤免疫，同时避免过度CIN导致癌症进一步进化或对正常组织造成伤害。此外，微核内部的蛋白组和表观遗传景观高度依赖于诱导因素，具有很大异质性，这为精准干预增加了复杂性。未来需要更深入的体内研究、标准化的检测方法以及更多的临床证据，来验证微核在不同疾病背景下的确切作用，并推动其从基础研究向临床应用的实质性跨越。微核，其背后蕴藏的生命奥秘与治疗潜能，亟待进一步探索与解锁。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02538-8（转化医学网360zhyx.com）

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